【佳學(xué)基因檢測】非透明細(xì)胞腎細(xì)胞的分類及分子病理特征

腎細(xì)胞癌基因檢測導(dǎo)讀：

腎細(xì)胞癌包括一組具有不同組織病理學(xué)和分子特征以及自然病史的異質(zhì)性疾病。主要的透明細(xì)胞亞型約占腎細(xì)胞癌的70–75%，而不斷擴(kuò)大的各種組織學(xué)構(gòu)成了剩余的25–30%。盡管這些腫瘤具有獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制和生物學(xué)行為，但它們通常被統(tǒng)稱為非透明細(xì)胞。最常見的非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌類型為乳頭狀癌，其進(jìn)一步分層為組織學(xué)（1型或2型）或分子（間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)換因子基因[MET]驅(qū)動或MET獨(dú)立）亞組。其他罕見類型的腎細(xì)胞癌包括厭色癥（≤5%）、集合管、髓樣癌和易位癌（各<1%）。
 

腫瘤類型	亞型	細(xì)胞遺傳學(xué)改變	基因突變	外觀	組織學(xué)特征*
乳頭狀腎細(xì)胞	I型	7、8q、12q、16p、17、20 的增加和 9p 的丟失	MET	• 混合囊狀/固體均一	• 單層立方體腫瘤細(xì)胞
				• 通常呈白色，可能出現(xiàn)出血和壞死	• 薄而嗜堿性的乳突，胞質(zhì)稀少，呈淺色，核級別低
				• 經(jīng)常帶有界限分明的假囊	• 同心層狀鈣化（砂粒體）
					• 泡沫巨噬細(xì)胞浸潤
	II型	8q增加，1p 和 9p 丟失	CDKN2A		• 異質(zhì)、厚乳頭和嗜酸性細(xì)胞質(zhì)、高核級別和假復(fù)層
			SETD2		• 同心層狀鈣化
			NRF2		• 泡沫巨噬細(xì)胞浸潤
嫌色性腎細(xì)胞癌	經(jīng)典的	1、2、6、10、13、17 和 21 號染色體缺失	TP53	• 大且界限清楚的灰色至棕褐色腫瘤	• 具有明顯的膜和淺細(xì)胞質(zhì)的腫瘤細(xì)胞
			PTEN	• 偶爾的中央疤痕	• 大量的細(xì)胞質(zhì)（酸性粘多糖的細(xì)胞質(zhì)積累）
	嗜酸性				• 帶有細(xì)小嗜酸性顆粒的大腫瘤細(xì)胞
					• 明顯不同的細(xì)胞邊界
					• 大量的細(xì)胞質(zhì)
MiT家族易位腎細(xì)胞	不適用	涉及 Xp11.2 的反復(fù)易位 (TFE3) 或 6p21(TFEB)	TFE3	• 淡黃色組織	• 乳頭狀或嵌套結(jié)構(gòu)
			TFEB	• 經(jīng)常布滿出血和壞死	• 豐富的透明或嗜酸性細(xì)胞質(zhì)
收集管腎細(xì)胞癌	不適用	8p、16p、1p、9p 的缺失和 13q 的增加	未知	• 部分囊性	• 管乳頭型
				• 白灰色外觀	• 細(xì)胞通常呈柱狀，呈釘狀
				• 經(jīng)常侵入腎竇	• 存在粘液物質(zhì)
					• 促纖維基質(zhì)
髓質(zhì)腎細(xì)胞癌	不適用	不清晰，但被認(rèn)為是正常的核型	SMARCB1	• 棕褐色/白色外觀	• 分化差的嗜酸性細(xì)胞
				• 邊界不清	• 炎癥性浸潤細(xì)胞
				• 膠囊	• 常見片狀或網(wǎng)狀圖案
				• 大面積出血和壞死
嗜酸細(xì)胞瘤腎細(xì)胞癌	不適用	1號染色體和Y染色體缺失以及CCND1重排	線粒體基因 (COX1,COX2,ND4和CYTB)	• 桃花心木色	• 具有豐富嗜酸性細(xì)胞質(zhì)的多邊形細(xì)胞
				• 周圍清晰的	• 均勻的圓形核
				• 偶爾的中央疤痕
				• 很少有壞死

*目前尚無關(guān)于非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌免疫浸潤的共識。

 

鑒于其罕見性，前瞻性研究很少，非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌通常被排除在靶向治療和免疫治療的關(guān)鍵隨機(jī)研究之外。大多數(shù)抗腫瘤活性數(shù)據(jù)來源于回顧性研究、擴(kuò)大訪問計(jì)劃和前瞻性單臂研究。第一個前瞻性數(shù)據(jù)來源于替莫司3期研究的子集分析，該研究允許非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌，并顯示出與透明細(xì)胞腎癌隊(duì)列相當(dāng)?shù)寞熜АＨ齻€隨后的隨機(jī)2期試驗(yàn)，比較VEGFR多酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼和mTOR抑制劑依維莫司，包括一系列不同的非明確組織學(xué)，并提供證據(jù)表明，與在透明細(xì)胞疾病中觀察到的情況相比，一線舒尼替尼可誘導(dǎo)更好的無進(jìn)展生存，盡管適度。其他VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，如阿西替尼和帕唑帕尼，已經(jīng)在小規(guī)模前瞻性系列和回顧性分析中進(jìn)行了評估，顯示了有前景的活性，實(shí)現(xiàn)應(yīng)答的患者比例在27%至38%之間，這與透明細(xì)胞人群相當(dāng)。2018年，從透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)推斷出目前治療一線以外的非透明細(xì)胞腎癌的方法，并鼓勵患者參與臨床試驗(yàn)。

卡博扎替尼是一種與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的多種酪氨酸激酶受體的抑制劑，包括VEGFR、MET、RET、KIT和AXL。其在腎細(xì)胞癌中的監(jiān)管批準(zhǔn)是基于兩項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)的結(jié)果，這兩項(xiàng)試驗(yàn)僅限于透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌人群。只有兩項(xiàng)小規(guī)模的回顧性研究報(bào)告了卡博扎替尼對非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的影響，這兩項(xiàng)研究都顯示出令人鼓舞的活性。

認(rèn)識到非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌中卡博扎替尼的活性數(shù)據(jù)很少，泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測尋求通過國際合作來調(diào)查其在任何治療線治療的患者中的抗腫瘤活性，以解決這一證據(jù)空白，同時等待前瞻性研究的結(jié)果。

非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌采用靶向藥物卡博替尼的治療效果

在參與中心治療的112例非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者中，66例（59%）具有乳頭狀組織學(xué)，17例（15%）具有Xp11.2易位組織學(xué)，15例（13%）具有未分類組織學(xué)，10例（9%）具有厭色組織學(xué)，4例（4%）具有集合管組織學(xué)。在112名患者中，在所有組織學(xué)中實(shí)現(xiàn)客觀反應(yīng)的患者比例為30（27%，95%CI 19–36）。中位隨訪時間為11個月（IQR 6-18），治療失敗的中位時間為6.7個月（95%可信區(qū)間為5.5-8.6），中位無進(jìn)展生存期為7.0個月（5.7-9.0），總生存期為12.0個月（9.2-17.0）。任何級別最常見的不良事件是疲勞（58[52%]）和腹瀉（38[34%]）。最常見的3級事件是皮膚毒性（皮疹和掌跖紅斑；5例[4]）和高血壓（4例[4]）。未觀察到與治療相關(guān)的死亡。在54名具有可用的下一代測序數(shù)據(jù)的患者中，最常見的體細(xì)胞基因是CDKN2A（12[22%]）和MET（11[20%]），無論突變狀態(tài)如何，都能看到應(yīng)答。雖然等待前瞻性研究的結(jié)果，但這項(xiàng)真實(shí)世界的研究提供了證據(jù)，支持卡博扎尼在非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌中的抗腫瘤活性和安全性。繼續(xù)支持針對非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌亞型和特定分子改變的國際合作和前瞻性正在進(jìn)行的研究，有助于改善這些罕見疾病的預(yù)后，但幾乎沒有循證治療選擇。

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