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骨科遺傳病病因查找

遺傳性骨病是指因遺傳因素致發(fā)育紊亂而造成的骨骼病變。包括低血磷性佝僂病、成骨不全、骨發(fā)育不全、假性軟骨發(fā)育不全、多發(fā)性骨骺發(fā)育不全等，可有骨生長不良或發(fā)育不全、骨密度或骨骼形態(tài)結(jié)構(gòu)異常、軟骨結(jié)締組織生長異常等表現(xiàn)。

骨科遺傳病的發(fā)病原因

由遺傳因素導(dǎo)致發(fā)育紊亂。骨科遺傳病的發(fā)病原因通常與遺傳因素有關(guān)。這些疾病是由基因突變引起的，這些突變可以通過家族遺傳傳遞給后代。以下是一些常見的骨科遺傳病以及它們的發(fā)病原因： 先天性骨折性疾病（例如骨折?。哼@些疾病通常由膠原蛋白或骨膠原的突變引起。這些突變會導(dǎo)致骨骼變得脆弱，容易發(fā)生骨折。 骨發(fā)育不全癥（例如骨發(fā)育不全癥）：這些疾病可能由于某些基因的異?；顒踊蛲蛔兌鴮?dǎo)致骨骼發(fā)育不正常。這可以導(dǎo)致骨骼短小或不正常形狀。 骨質(zhì)疏松癥：骨質(zhì)疏松癥也可以有遺傳因素。某些基因變異可能會增加骨骼失去密度和強度的風險。 多指（多趾）畸形或多指（多趾）癥：這些疾病涉及到手指或腳趾的額外數(shù)量，通常是由基因突變引起的。 軟骨發(fā)育不全癥（例如軟骨發(fā)育不全癥）：這些疾病通常與軟骨的異常發(fā)育有關(guān)，可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)問題和骨骼畸形。 骨骼肌肉疾?。ɡ缂∪馕s癥）：某些肌肉和骨骼疾病也可以由基因突變引起。 請注意，遺傳病的發(fā)病原因可以因具體的疾病而異，因此針對特定疾病的遺傳咨詢和基因測試可能有助于了解個體的風險和管理方式。如果您擔心自己或家人有遺傳性骨科疾病的風險，建議咨詢遺傳醫(yī)學專家或遺傳咨詢師，以獲取更詳細的信息和建議。

什么樣的患者可以初步判斷為骨科遺傳??？

1. 軟骨發(fā)育不全

軟骨發(fā)育不全在遺傳性骨病中賊常見，發(fā)病率為1/15000～1/77000。本病呈常染色體顯性遺傳，外顯率100%，80%～90%為散發(fā)病例，即為新生突變，新生突變的再發(fā)風險很低。受累個體主要表現(xiàn)為近側(cè)肢體縮短所致的身材矮小，伴頭大、前額突出、鼻梁寬、中面部發(fā)育不良等特殊面容，手呈“三叉狀”或“車輪狀”展開，常見膝關(guān)節(jié)過度伸展，而肘關(guān)節(jié)伸展和旋轉(zhuǎn)受限，四肢短粗，以近端肢體明顯，站立時常見“O”形腿，腰椎前凸，臀部后凸。

2. 軟骨發(fā)育低下

軟骨發(fā)育低下亦屬常染色體顯性遺傳，患兒身材矮小，但較軟骨發(fā)育不全輕，頭顱和面部相稱，無明顯特殊面容。四肢短，上部量大于下部量。腰椎前凸多見，很少發(fā)生腰椎后凸。部分病例伴膝內(nèi)翻或肘外展受限。

3. 致死性軟骨發(fā)育不全

致死性軟骨發(fā)育不全少見，新生兒發(fā)病率約為1/60000，可分為兩型：Ⅰ型致死性軟骨發(fā)育不全患兒的突出表現(xiàn)是股骨彎曲畸形；Ⅱ型無股骨畸形，但存在顱骨畸形，患兒頭大，前額突出，“三葉草”樣頭顱，面部小，鼻嵴低平，四肢短小，顱底短，枕骨大孔狹窄，胸部發(fā)育不全，多數(shù)患兒生后不久即夭折，但也有存活至成年者。

4. 假性軟骨發(fā)育不全

假性軟骨發(fā)育不全出生時無異常，2～3歲后四肢近端開始短縮，成人時身高為106～130cm，頭面部外形正常，手指短粗，可出現(xiàn)扁平足，膝關(guān)節(jié)因骨骼改變和韌帶松弛導(dǎo)致明顯內(nèi)翻或外翻。

5．多發(fā)性骨骺發(fā)育不全

多發(fā)性骨骺發(fā)育不全的臨床表現(xiàn)和遺傳方式都有明顯的異質(zhì)性?；純撼錾鷷r正常，通常在2歲以后才出現(xiàn)身高增長緩慢，膝、髖、手、肩等大關(guān)節(jié)疼痛、僵硬，蹣跚步態(tài)，逐漸出現(xiàn)指（趾）短粗，膝內(nèi)、外翻畸形，脊柱輕度受累或正常，頭面部正常，智力正常，成年后身高中度矮小或正常，一般為145～170cm，身材基本勻稱。

6. 遲發(fā)性脊椎骨骺發(fā)育不全

遲發(fā)性脊椎骨骺發(fā)育不全是一類以脊柱畸形和長骨骨骺區(qū)不規(guī)則改變?yōu)樘卣鞯墓擒浌前l(fā)育不良性疾病，其臨床表現(xiàn)和遺傳方式都有明顯的異質(zhì)性，遺傳方式包括常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳、X連鎖隱性遺傳，其中X連鎖隱性遺傳的遲發(fā)性脊椎骨骺發(fā)育不全又稱晚發(fā)性脊椎骨骺發(fā)育不良，多由SEDL基因突變所致。臨床主要表現(xiàn)為非勻稱性矮小，面容基本正常，椎體畸形，早發(fā)的大關(guān)節(jié)炎，尤其在髖部，以桶狀胸多見，一般3～10歲出現(xiàn)腰背部疼痛，生長遲緩，10～14歲賊明顯，短軀干，指距正常，指距大于身高，上部量小于下部量。遲發(fā)性脊椎骨骺發(fā)育不全與多發(fā)性骨骺發(fā)育不全兩者之間界限區(qū)分還不十分清楚，兩者病變均累及脊柱和長管狀骨，但前者脊柱受累較重，長管狀骨受累輕；而后者相反，脊柱受累輕，長管狀骨受累重。

7. X連鎖低血磷癥佝僂病

X連鎖低血磷癥佝僂病多在1歲左右起病，常因骨骼畸形、步態(tài)異?；蛏聿陌【驮\。先進癥狀多為骨骼畸形，尤以下肢“O”形腿或“X”形腿多見。有陽性家族史或雖無陽性家族史，但家族成員中有低血磷癥者均有助于早期診斷本病。X連鎖低血磷癥佝僂病是性連鎖顯性遺傳病，致病基因為磷酸鹽調(diào)節(jié)肽鏈內(nèi)切酶同系物基因（PHEX），女性患兒多于男性患兒，女性患兒較輕，男性患兒較重，不能通過B超進行產(chǎn)前診斷；而軟骨發(fā)育不全為常染色體顯性遺傳，致病基因為FGFR3，男女患病率相同，且病情相似，可通過B超進行產(chǎn)前診斷。
 

哪些常規(guī)臨床檢查有助于與基因檢測結(jié)果進行相互驗證？

1. 軟骨發(fā)育不全

（1）X線檢查可見顱頂骨大，面骨小，長管狀骨均短而彎曲，骨皮質(zhì)增厚，干骺端變寬，呈喇叭狀，骨骺出現(xiàn)延遲，椎體骨中心間距變寬，第1～5腰椎椎弓根間距依次變小，連線呈“V”形，骨盆寬而淺，髂骨翼呈方形，骶坐切跡狹窄，呈“魚鉤狀”改變，椎骨扁平。

（2）胎兒B超應(yīng)著重觀察雙頂徑與股骨長度的比例，雙頂徑與股骨長度呈密切正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.784～0.968，雙頂徑與股骨長度相差118～212cm，平均為210cm。二者不成比例時應(yīng)高度重視。

（3）基因診斷可發(fā)現(xiàn)FGFR3基因異常，常見突變類型依次為G380R、G375C、G346E。

2. 軟骨發(fā)育低下

（1）X線檢查可見頭顱一般正常，有時可見面骨發(fā)育不良，面部顯得相對細小，脊柱多正常，偶有椎骨狹窄或膝內(nèi)翻。

（2）基因診斷可發(fā)現(xiàn)FGFR3 基因異常，常見突變類型為N540K和I538N。

3. 致死性軟骨發(fā)育不全

（1）體檢常合并智力低下、心臟畸形和腎盂發(fā)育缺陷等。

（2）基因診斷可發(fā)現(xiàn)FGFR3 基因異常，常見突變類型為K650E。

4. 假性軟骨發(fā)育不全

（1）X線檢查顯示頭顱正常，骨骺小而不規(guī)則，干骺端呈“蘑菇樣”且不規(guī)則，椎骨扁平，上、下緣隆起，前緣呈舌狀突出，骨盆發(fā)育較小，坐骨大切跡變淺，髖臼緣不規(guī)則，髖臼平淺，可有髖內(nèi)翻畸形。

（2）基因診斷可發(fā)現(xiàn)COMP基因異常。

5. 多發(fā)性骨骺發(fā)育不全

（1）兒童期X線顯示髖、膝、手、踝等大關(guān)節(jié)骨骺骨化中心以及腕骨、跗骨中心骨化延遲且不規(guī)則，髖臼增寬、變扁呈方形，干骺端通常不受累，管狀骨縮短，經(jīng)?？梢婇L骨關(guān)節(jié)軟骨變性導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎，可在30%患兒中發(fā)現(xiàn)股骨頭缺血性壞死，脊柱可見輕微脊椎骨終板不規(guī)則或正常，小部分患兒可在雙膝關(guān)節(jié)發(fā)現(xiàn)雙層臏骨，這是賊獨特的表現(xiàn)。

（2）本病至少有3種以上的臨床亞型，涉及7個基因，分別為COMP、COL9A1、COL9A2、COL9A3、SLC26A2、MATN3、TDDST。X線對比研究以及骨形態(tài)及生化學研究表明，F(xiàn)airbank型多發(fā)性骨骺發(fā)育不全可能為假性軟骨發(fā)育不全軟骨發(fā)育不全的賊輕形式，二者均由COMP基因突變所致，為等位基因病。

6. 遲發(fā)性脊椎骨骺發(fā)育不全

X線表現(xiàn)為椎體不規(guī)則變扁，前部上下緣凹陷，可有骨質(zhì)硬化、中后部“駝峰狀”突起、椎間隙明顯狹窄等改變。

7. X連鎖低血磷癥佝僂病

（1）X線顯示雙側(cè)肱骨近端及尺橈骨遠端干骺端呈“杯口狀”擴張，形如“毛刷狀”，骺軟骨板增寬，骨骺輪廓不清，骨質(zhì)密度減低，骨小梁模糊，皮質(zhì)變薄，雙脛腓骨彎曲變形，彎曲面皮質(zhì)變厚，外突面皮質(zhì)變薄。

（2）基因診斷可發(fā)現(xiàn)PHEX基因異常。

骨病基因檢測的初步診斷要點是什么？

1. 軟骨發(fā)育不全

診斷要點: ①出生時即可見特殊面容，因胎兒頭大，多伴有剖宮產(chǎn)史；②短肢型侏儒，軀干發(fā)育近似正常；③多數(shù)有“三叉狀”手或“車輪狀”手；④X線特征性改變?yōu)樽倒g距呈“V”字形，骶坐切跡狹窄明顯，呈“魚鉤狀”改變；⑤基因診斷可發(fā)現(xiàn)FGFR3基因異常，常見突變類型依次為G380R、G375C、G346E?？赏ㄟ^超聲和（或）基因分析進行產(chǎn)前診斷。另外，還應(yīng)與成骨發(fā)育不全相鑒別，胎兒軟骨發(fā)育不全一般無骨折，骨皮質(zhì)不變薄，甚至增厚，與成骨發(fā)育不全易出現(xiàn)骨折及骨皮質(zhì)變薄有明顯不同。

2. 軟骨發(fā)育低下

根據(jù)臨床表現(xiàn)、X線檢查表現(xiàn)及基因診斷發(fā)現(xiàn)FGFR3 基因異常等綜合分析可明確診斷。

3. 致死性軟骨發(fā)育不全

根據(jù)臨床表現(xiàn)、X線檢查表現(xiàn)及基因診斷發(fā)現(xiàn)FGFR3 基因異常等綜合分析可明確診斷。

4. 假性軟骨發(fā)育不全

本病由于身體比例與軟骨發(fā)育不全患兒相似，因此臨床易與軟骨發(fā)育不全相混淆，其鑒別要點主要有：①本病出生時外觀正常，6個月至4歲出現(xiàn)畸形；②頭面部正常；③無典型“三叉”形指；④X線顱面骨基本正常；⑤X線可見骨骺及干骺端均異常；⑥椎弓根間距正常。而軟骨發(fā)育不全出生時即表現(xiàn)為頭顱大，四肢短，“三叉狀”手，X線可見顱面骨畸形，病變僅累及干骺端，而骨骺形態(tài)正常，椎弓根間距異常，呈“V”字形。另外，本病是由COMP基因突變所致，因此基因診斷需分析COMP基因，而非FGFR3基因。由于本病胎兒期及出生時外觀正常，故不能通過超聲進行產(chǎn)前診斷，僅能通過COMP基因分析做產(chǎn)前診斷。

5．多發(fā)性骨骺發(fā)育不全

診斷要點:①身材呈基本勻稱性矮?。虎谥福ㄖ海┻^短；③骨關(guān)節(jié)炎；④存在相當明顯的臨床和遺傳異質(zhì)性。

6. 遲發(fā)性脊椎骨骺發(fā)育不全

診斷要點：由于黏多糖貯積癥Ⅳ型亦表現(xiàn)為短軀干型矮小，臨床易與遲發(fā)性脊椎骨骺發(fā)育不全相混淆。黏多糖貯積癥Ⅳ型主要表現(xiàn)為頭大，眼距寬，雞胸，腰背部微痛性后凸。X線顯示胸腰椎呈楔形，三角形小椎體改變，以及掌骨基底部及指骨末端削尖變形等特征性改變。而遲發(fā)性脊椎骨骺發(fā)育不全患者面容基本正常，以桶狀胸多見，腰椎無明顯后凸，X線椎體改變主要表現(xiàn)為不規(guī)則扁平，指骨僅表現(xiàn)為短，而無末端削尖樣變形。

7. X連鎖低血磷癥佝僂病

根據(jù)家族史、臨床表現(xiàn)、X線檢查表現(xiàn)及基因診斷發(fā)現(xiàn)PHEX基因異常等綜合分析可明確診斷。

沒有基因檢測結(jié)果時，骨科遺傳病的治療方案介紹

本類骨病臨床尚處在研究之中，目前多無有效療法。

1. 軟骨發(fā)育不全

應(yīng)用重組人生長激素（rhGH），每周1次皮下注射，能夠提高生長速率。各種肢體延長手術(shù)可使軟骨發(fā)育不全患兒的外觀和肢體功能得到顯著改善。

2. 遲發(fā)性脊椎骨骺發(fā)育不全

目前尚無有效治療方案，盡量避免可能損傷脊柱及大關(guān)節(jié)的活動，以延緩癥狀進展。該病預(yù)后差，多在中年后不能行走，需行關(guān)節(jié)成形術(shù)。

3. X連鎖低血磷癥佝僂病

一般采用磷酸鹽合劑和維生素D或其衍生物聯(lián)合用藥。早期正確用藥，堅持治療至少到青春期后，可顯著改善預(yù)后。