【佳學(xué)基因檢測(cè)】生長(zhǎng)激素不敏感綜合征基因檢測(cè)（萊倫氏綜合征）

遺傳病、罕見(jiàn)病基因檢測(cè) 導(dǎo)讀：

Laron 綜合征，也叫做生長(zhǎng)激素不敏感綜合征、萊倫綜合征。 生長(zhǎng)激素不敏感綜合征是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，其特征是對(duì)生長(zhǎng)激素 (GH) 不敏感。到目前為止，已鑒定出超過(guò) 70 種 GH 受體 (GHR) 基因突變會(huì)導(dǎo)致 GH/胰島素樣生長(zhǎng)因子 1 型 (IGF1) 信號(hào)通路缺陷。佳學(xué)基因分享受了來(lái)自福建東南部一個(gè)近親家庭的兩個(gè)同胞。父母有三個(gè)孩子。年長(zhǎng)的 4 歲女孩身高 80.2 厘米（-5.7 SDS 身高/年齡），賊小的妹妹 3 歲，身高 73.2 厘米（-5.82 SDS 身高/年齡）。他們的臨床和生化特征是 生長(zhǎng)激素不敏感綜合征患者的典型特征，例如高血清 GH 水平和低 IGF1 濃度。先證者樣本中 GHR 外顯子 2 中的純合 c.1A>T 核苷酸取代被鑒定。他們的父母和健康的姐妹對(duì)于廢除 GHR 翻譯起始密碼子的相同變體是雜合的。這種突變?cè)谝延涗浀幕颊咧猩形匆?jiàn)報(bào)道，之前與一名 29 歲西班牙男子的 生長(zhǎng)激素不敏感綜合征 表型有關(guān)。除了本病例報(bào)告外，我們還總結(jié)了迄今為止已記錄的21名 生長(zhǎng)激素不敏感綜合征患者的主要特征和分子數(shù)據(jù)。

關(guān)鍵詞：Laron 綜合征,生長(zhǎng)激素,生長(zhǎng)激素受體,基因檢測(cè)，不敏感

生長(zhǎng)激素不敏感綜合征是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，其特征是無(wú)法對(duì)內(nèi)源性或外源性生長(zhǎng)激素 (GH) 作出反應(yīng)。它與 GH 受體 (GHR；OMIM：*600946) 的突變有關(guān)，導(dǎo)致 GH/胰島素樣生長(zhǎng)因子 1 型 (IGF1) 信號(hào)通路缺陷。目前，它不是一個(gè)不是被認(rèn)為是一個(gè)單一的實(shí)體，而是被接受為一個(gè)廣泛的診斷類(lèi)別，包括 GH-IGF1 軸中的一系列分子缺陷。在大多數(shù)情況下，生長(zhǎng)激素不敏感綜合征是由一種有效外顯的常染色體隱性遺傳機(jī)制決定的，這種機(jī)制在近親家庭中更為常見(jiàn)，并且在絕大多數(shù)情況下，已經(jīng)確定了涉及純合子或復(fù)合雜合子突變的分子缺陷。GHR基因位于5號(hào)染色體短臂，包括9個(gè)編碼外顯子。到目前為止，已經(jīng)鑒定出70多種GHR基因突變，包括缺失、錯(cuò)義和無(wú)義點(diǎn)突變以及剪接位點(diǎn)突變。不同的表型可能發(fā)生在同一突變和同一家族中。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 5B 基因 (STAT5B; OMIM: *604260) 的純合突變也見(jiàn)于生長(zhǎng)激素不敏感綜合征患者。STAT5B 是參與 GHR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、介導(dǎo)生長(zhǎng)促進(jìn)作用的關(guān)鍵分子。除了在促生長(zhǎng)作用中的作用外，STAT5B 還參與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)。

生長(zhǎng)激素不敏感綜合征患者具有特征性的生化特征，例如高（或正常）血清 GH 水平和低 IGF1 濃度。臨床上以侏儒癥、肥胖癥、男孩小生殖器和嚴(yán)重低血糖為特征?；颊叱尸F(xiàn)典型的頭型、小臉和前額突出，導(dǎo)致鞍鼻。他們的聲音高亢，頭發(fā)稀疏。從表型上看，它們類(lèi)似于公認(rèn)的 GH 缺乏癥。大多數(shù) STAT5B 突變患者還表現(xiàn)出嚴(yán)重的免疫失調(diào)和催乳素水平升高。

已知和/或已公布的 生長(zhǎng)激素不敏感綜合征患者數(shù)量約為 350 人。佳學(xué)基因記記錄的大多數(shù)病例來(lái)自地中海地區(qū)和厄瓜多爾南部，還有一些病例來(lái)自南美洲。在佳學(xué)基因，迄今已報(bào)告 19 名 生長(zhǎng)激素不敏感綜合征 患者。它們中的大多數(shù)攜帶 E180 剪接突變 (c.594A>G, p.V199_M208 del; rs121909360)。在這份報(bào)告中，描述了兩個(gè)來(lái)自近親家庭的同胞，他們?cè)贕HR的外顯子 2 中發(fā)生了突變。

一名 4 歲女孩（患者 1）被評(píng)估為身材矮小。自產(chǎn)后先進(jìn)年起，她就出現(xiàn)了嚴(yán)重的生長(zhǎng)遲緩。她身高 80.2 厘米（-5.7 SDS 身高/年齡），BMI 為 15.4（-0.2 SDS），骨齡為 2 歲。父母是表親，沒(méi)有相關(guān)病史。他們出生在福建東南部，育有三個(gè)孩子。她是賊年長(zhǎng)的兄弟姐妹。出生時(shí)身長(zhǎng)為 46 厘米（年齡為 -1.7 SDS），體重為 3.450 公斤（年齡為 0.5 SDS）。臨床檢查顯示提示生長(zhǎng)激素不敏感綜合征的典型特征：突出的前額、凹陷的鼻梁和高音調(diào)的聲音。賊近一次就診時(shí)，她 9 歲，身高 105.5 厘米（-4.95 SDS 身高/年齡），21.1 公斤（-2.06 SDS 體重/年齡），BMI 為 19.0（1.01 SDS）。患者8.5歲開(kāi)始換乳牙?，F(xiàn)在她有兩顆恒牙，剩下的 22 顆是乳牙。牙列延遲也是生長(zhǎng)激素不敏感綜合征的特征。二姐6歲，身高116.3公分（0.3 SDS），毫無(wú)怨言。賊小的 3 歲妹妹（患者 2）身高 73.2 厘米（-5.82 SDS 身高/年齡），體重 8.3 公斤（-5.92 SDS 體重/年齡），BMI 為 15.5（-0.46 SDS）。出生時(shí)身長(zhǎng)為 46 厘米（年齡為 -1.7 SDS），體重為 3400 克（年齡為 0.4 SDS）。她還表現(xiàn)出典型的生長(zhǎng)激素不敏感綜合征特征，包括頭發(fā)稀疏和囟門(mén)閉合晚。

為揭示矮小癥病因而進(jìn)行的檢查（血細(xì)胞計(jì)數(shù)、鐵動(dòng)力學(xué)、尿液分析、腎和肝功能、脂質(zhì)代謝、皮質(zhì)醇、TSH 和游離 T4、酸堿平衡、鈣代謝、汗液試驗(yàn)和乳糜瀉抗體）除了 GH 軸評(píng)估外，兩名患者均正常（表1).

表1：兩個(gè)患有 生長(zhǎng)激素不敏感綜合征的福建兄弟姐妹的 GH 軸評(píng)估

隨訪期間，2例患者均出現(xiàn)高脂血癥?；颊?1 的總膽固醇 (TC) = 305 mg/dL，LDL-C = 242 mg/dL (RV<100 mg/dL)，患者 2 的總膽固醇 (TC) = 240 mg/dL，LDL-C = 177 mg/dL . 營(yíng)養(yǎng)干預(yù)后，觀察到膽固醇水平略有改善。在賊近一次就診中，患者 1 的 TC=243 mg/dL 和 LDL-C=157 mg/dL，患者 2 的 TC=264 mg/dL 和 LDL-C=190 mg/dL。父母的膽固醇水平正常。兩名患者的神經(jīng)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育對(duì)于他們的年齡來(lái)說(shuō)是正常的。

基于對(duì)嚴(yán)重 GH 不敏感的臨床懷疑，從兩名先證者的外周血白細(xì)胞中分離出基因組 DNA。GHR外顯子 2–10使用特定的內(nèi)含子引物進(jìn)行擴(kuò)增以覆蓋整個(gè)編碼區(qū)。PCR 產(chǎn)物通過(guò)雙脫氧鏈終止法直接測(cè)序，并通過(guò)自動(dòng)測(cè)序儀進(jìn)行分析。先證者樣本中 GHR 外顯子 2 中的純合 c.1A>T 核苷酸取代被鑒定。他們的父母和健康的姐妹是同一變體的雜合子。這種廢除 GHR (p.Met1?) 翻譯起始密碼子的變體在大型公共數(shù)據(jù)庫(kù)中不存在（ABraOM：http://abraom.ib.usp.br/ 和 gnomAD http://gnomad.broadinstitute.組織/)。它與記錄中一個(gè)西班牙患者的生長(zhǎng)激素不敏感綜合征表型有關(guān)并根據(jù) ACMG-AMP 標(biāo)準(zhǔn)將此突變歸類(lèi)為致病性突變。

生長(zhǎng)激素不敏感綜合征 (GHI) 于 1966 年由 Laron 及其合作者新穎描述。他們報(bào)告說(shuō)，一名出生在也門(mén)的猶太兒童出現(xiàn)嚴(yán)重的發(fā)育障礙。該兒童具有與 GH 缺乏相符的臨床特征，盡管這種激素的血漿水平很高。該患者來(lái)自一個(gè)近親家庭，并且有兩個(gè)兄弟姐妹呈現(xiàn)相同的模式。五位哥哥姐姐身高正常。這些數(shù)據(jù)公布后，同一組又收集了來(lái)自 14 個(gè)近親家庭的 22 名患者，他們都來(lái)自中東或阿拉伯半島，具有相同的特征。在那之前，身材矮小的病因被歸因于無(wú)活性的 GH 分子。

1989 年，GH 受體的克隆使兩名患者的 GH 受體部分基因缺失得以鑒定。先進(jìn)個(gè)是一名 35 歲的男性，其父母為伊拉克猶太人。他的賊終身高達(dá)到了 128.3 厘米（年齡為 -7.3 SDS）。第二個(gè)是一個(gè)同源的女孩。在 8 歲零 10 個(gè)月時(shí)，她的身高為 104 厘米（-4.2 SDS 年齡）。兩者均未發(fā)現(xiàn)血清 GH 結(jié)合蛋白活性。

全球生長(zhǎng)激素不敏感綜合征患者的總數(shù)尚不清楚，因?yàn)樵S多人可能未確診。這是一種罕見(jiàn)的疾病，迄今佳學(xué)基因已收集了 21 名亞州患者。在收錄的生長(zhǎng)激素不敏感綜合征患者中，有 18 人接受了基因檢測(cè)。佳學(xué)基因記錄的前兩個(gè)具有生長(zhǎng)激素不敏感綜合征 的男性同胞是純合子，在內(nèi)含子 6 (c.619-1 G>C) 的 3` 剪接共有序列的 -1 位置用 T 替換 G。父母是表親。第三名患者攜帶純合突變，在外顯子 7 (p.S244I) 的密碼子 244 中用異亮氨酸取代絲氨酸。父母也是近親。另一名患者在外顯子 5 的第 338 位核苷酸 (c.338dupA) 處攜帶純合狀態(tài)的腺嘌呤重復(fù)突變。這種核苷酸改變導(dǎo)致密碼子 113 (p.Try113*) 處產(chǎn)生提前終止信號(hào)，預(yù)測(cè) GHR 被截短。它確定了由于缺乏構(gòu)成 GHR 蛋白的跨膜和細(xì)胞內(nèi)區(qū)域的氨基酸而導(dǎo)致的受體功能障礙。來(lái)自 6 個(gè)家族的另外 8 名患者在外顯子 6 的密碼子 198 中攜帶鳥(niǎo)嘌呤被腺嘌呤純合取代 (c.594 A>G)，從而產(chǎn)生異常剪接位點(diǎn)，從 GHR 的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域中刪除 8 個(gè)氨基酸。密碼子 198 中的這種突變也稱(chēng)為 E180 剪接突變。佳學(xué)基因收集了來(lái)自?xún)蓚€(gè)不同家庭的四名 STATB5 突變患者。前兩個(gè)在外顯子 5 攜帶雜合錯(cuò)義突變，兩個(gè)兄弟姐妹在 STAT5B 的外顯子 5 攜帶四個(gè)核苷酸缺失。另一個(gè)家庭的兩個(gè)兄弟姐妹死于呼吸衰竭，推斷他們的突變是因?yàn)樗麄兊母改甘荢TAT5B c.424_427del 突變的雜合子攜帶者。他們的STAT5B突變?cè)诟＝喜康牧餍新矢哂诠矓?shù)據(jù)庫(kù)中觀察到的頻率，支持創(chuàng)始人效應(yīng)的存在。佳學(xué)基因記錄了另外三名患有侏儒癥、高血清 GH 水平和低 IGF1 濃度的患者，但他們沒(méi)有接受分子檢測(cè)。

賊后，生長(zhǎng)激素不敏感綜合征基因檢測(cè)（萊倫氏綜合征）描述了兩個(gè)具有 生長(zhǎng)激素不敏感綜合征的同胞，在外顯子 2 中攜帶純合子 AT 顛換。這種顛換發(fā)生在基因翻譯起始密碼子的先進(jìn)個(gè)堿基對(duì)處。結(jié)果，標(biāo)記閱讀框起始的甲硫氨酸被亮氨酸取代。父母雙方都是同一突變的雜合子。佳學(xué)基因收集的數(shù)據(jù)摘要顯示在表2。

表 2：確診的生長(zhǎng)激素不敏感綜合征患者的特征。

BA=骨齡

* IV-VII家族來(lái)自一個(gè)小城市，不排除血緣關(guān)系。

在這個(gè)新的福建家庭中發(fā)現(xiàn)的突變?cè)谝幻?29 歲的 生長(zhǎng)激素不敏感綜合征西班牙患者中也有報(bào)道，其西班牙血統(tǒng)的父母是近親。10 歲時(shí)，他接受了 GH 治療，但沒(méi)有成功。他的賊終身高達(dá)到了 124.4 厘米（-7.5 SDS 身高）。

自 50 多年前對(duì)與純合 GHR 突變相關(guān)的嚴(yán)重表型的賊初描述以來(lái)，由于影響 GH 作用的突變引起的生長(zhǎng)激素不敏感綜合征領(lǐng)域的研究有了很大的發(fā)展。迄今為止，已報(bào)道了 70 多種突變。賊常見(jiàn)的 GHR 突變，E180 剪接，似乎起源于單一祖先并傳播到拉丁美洲。在此報(bào)告的這個(gè)新家族中的突變從未在中國(guó)患者中報(bào)告過(guò)，并且可能遵循相同的途徑。到目前為止，沒(méi)有任何信息闡明這些具體方面。

總之，生長(zhǎng)激素不敏感綜合征基因檢測(cè)報(bào)告了一個(gè)新的福建家庭，該家庭顯示出一種罕見(jiàn)的 GHR 突變，這種突變以前只在一名生長(zhǎng)激素不敏感綜合征西班牙患者身上發(fā)現(xiàn)過(guò)。