【佳學(xué)基因檢測(cè)】多指遺傳病基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)心臟病:看得見的看不見的都測(cè)出來(lái)了
復(fù)合癥狀基因檢測(cè)導(dǎo)讀:
先天性心臟?。–HD)是最常見的先天性畸形之一,全球每1000名活產(chǎn)嬰兒中約有9人受此影響,占所有主要先天性畸形的近三分之一。若包括二尖瓣、主動(dòng)脈瓣等較輕微的心臟畸形,發(fā)病率可能高達(dá)2~3%。盡管外科治療的進(jìn)步和患者壽命的延長(zhǎng)已有顯著改善,但最復(fù)雜的心臟缺陷的早期死亡率約為20%,晚期死亡率也相對(duì)較高。
先天性心臟病的遺傳因素的基因檢測(cè)對(duì)于采用數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)的機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō),仍然存在一定的困難。心臟病的基因解碼發(fā)現(xiàn),TBX5、PLGL1和HOMEZ基因的突變與室間隔缺損相關(guān)。此外,佳學(xué)基因檢測(cè)還揭示了CHD中22q11.2變異的普遍性。
與指畸形相關(guān)的先天性心臟病具有復(fù)雜的遺傳突變?cè)颉T诙喾N綜合征和復(fù)合體中,Holt-Oram綜合征(HOS, OMIM 142900)是一種罕見的病癥(發(fā)生率為每100,000名活產(chǎn)嬰兒中1例),其特征包括前肢畸形和心臟缺陷,如房間隔缺損(ASD)、室間隔缺損(VSD)或其他復(fù)雜畸形。已知TBX5突變會(huì)導(dǎo)致常染色體顯性HOS。致病基因鑒定基因解碼表明,HOS的遺傳異質(zhì)性可能源于不同基因的突變,包括同源框基因、肽生長(zhǎng)因子和視黃酸受體等,這些基因被認(rèn)為在心臟和肢體發(fā)育中起著重要作用,并被視為HOS的關(guān)鍵候選基因。
為了明確復(fù)雜性先天性心臟病和多指畸形的遺傳特征,致病基因鑒定基因解碼重點(diǎn)基因解碼了TBX5基因是否參與其中。在佳學(xué)基因多指與心臟病病案集中對(duì)一名成功接受外科修復(fù)的復(fù)雜性先天性心臟病和多指畸形患者進(jìn)行了全外顯子組測(cè)序(WES),發(fā)現(xiàn)了多個(gè)基因突變,并進(jìn)行了相關(guān)的細(xì)胞功能基因解碼,從而找到導(dǎo)致疾發(fā)生的基因原因。
患者的典型表型和潛在的致病突變。(A)患有先天性心臟缺陷和多指畸形的患者的臨床特征。超聲心動(dòng)圖診斷為房室間隔缺損 (AVSD);X 光片顯示擴(kuò)大的心影和多指畸形。(B)基因解碼中兩種雜合突變的色譜圖。上圖顯示野生型,下圖顯示雜合突變。突變用箭頭標(biāo)記
多指并指畸形可能存在心臟疾病的情況總結(jié)
突變區(qū)域 |
表型 | 表型 MIM 數(shù) | 遺傳方式 | 基因 | 基因 MIM 編號(hào) | 臨床特征 | Location | |
心 | 趾指 | |||||||
1q22 | 格蘭奇綜合征 | 602,531 | AR | YY1AP1 | 607,860 | 先天性心臟缺陷 | 短指并指癥 | 1q22 |
1q32.1 | 口面指綜合征V | 174,300 | AR | DDX59 | 615,464 | 法洛四聯(lián)癥 (TOF)、室間隔缺損 | 多指畸形 | 1q32.1 |
3pter‐p25 | 3p- 綜合征 | 613,792 | AD | − | − | 先天性心臟缺陷 | 多指畸形 | 3pter‐p25 |
4p16.2 | Weyers 肢端面部骨發(fā)育不全 | 193,530 | AD | 電動(dòng)汽車 | 607 261 | 先天性心臟病 | 多指畸形 | 4p16.2 |
6p12.1‐ | 卡彭特綜合征 | 201 000 | AR | RAB23 | 606,144 | 先天性心臟缺陷 | 短指畸形、并指畸形、多指畸形 | 6p12.1‐ |
p11.2 | 0 | p11.2 | ||||||
6q15 | 心椎腕面綜合征 | 157,800 | AD | MAP3K7 | 602 614 | 先天性二尖瓣關(guān)閉不全 | 短指癥 | 6q15 |
6q25.3 | Coffin‐Siris 綜合征 1 | 135,900 | AD | ARID1B | 614,556 | 先天性心臟缺陷 | 短指癥 | 6q25.3 |
7p21.1 | 伴有或不伴有眼瞼異常的 Saethre‐Chotzen 綜合征 | 101,400 | AD | TWIST1 | 601 第 622 章 | 心臟畸形 | 短指畸形、并指畸形 | 7p21.1 |
10q26.13 | Saethre‐Chotzen 綜合征 | 101,400 | AD | FGFR2 | 176,943 | 心臟畸形 | 短指畸形、并指畸形 | 10q26.13 |
12p13.33 | 蒂莫西綜合征 | 601 005 | AD | CACNA1C | 114 205 | 先天性心臟病 | 并指畸形 | 12p13.33 |
12q24.21 | Holt‐Oram 綜合征 | 142,900 | AD | TBX5 | 601 620 | 先天性心臟病 | 并指畸形、多指畸形 | 12q24.21 |
15q15.1 | 亞當(dāng)斯-奧利弗綜合征 6 | 616,589 | AD | DLL4 | 605,185 | 先天性心臟缺陷 | 并指畸形、短指畸形或少指畸形 | 15q15.1 |
15q26.3 | Weill‐Marchesani 4 綜合征,隱性 | 613,195 | AR | ADAMTS17 | 607,511 | 心臟缺陷或心律失常 | 短指癥 | 15q26.3 |
16q12.1 | Townes‐Brocks 綜合征 1 | 107,480 | AD | 薩利1 | 602 218 | 先天性心臟病 | 多指畸形、并指畸形、 | 16q12.1 |
17q24.3 | 長(zhǎng) QT 綜合征 7 | 170 第 390 章 | AD | KCNJ2 | 600 681 | 心臟瓣膜病 | 短指畸形、并指畸形、彎曲指畸形。 | 17q24.3 |
19q13.2 | Carpenter 綜合征 2 | 614,976 | AR | 微管生長(zhǎng)因子8 | 604 267 | 先天性心臟病 | 短指畸形、并指畸形、 | 19q13.2 |
多指畸形 | ||||||||
20p12.2 | McKusick‐Kaufman 綜合征 | 236,700 | AR | 明治神宮 | 604,896 | 先天性心臟病 | 多指畸形 | 20p12.2 |
20p12.3 | 身材矮小、面部畸形和骨骼異常(伴或不伴有心臟異常) | 617,877 | AD | 骨形態(tài)發(fā)生蛋白2 | 112 261 | 先天性心臟缺陷 | 短指癥、彎指癥 | 20p12.3 |
22q11.21 | 腭心面綜合征 | 192,430 | AD | TBX1 | 602 054 | 心臟畸形 | 多指畸形 | 22q11.21 |
22q11.21 | 迪喬治綜合征 | 188,400 | AD | TBX1 | 602 054 | 心臟流出道缺損 | 所有手指屈曲攣縮 | 22q11.21 |
鉻 | 口面指綜合征 VIII | 300 484 | XLR | − | − | 房室間隔缺損 | 軸后多指畸形 | Chr.X |
11.3版 | TARP 綜合征 | 311,900 | XLR | RBM10 | 300 080 | 先天性心臟畸形 | 多指畸形、并指畸形 | Xp11.3 |
Xq26.2 | Simpson‐Golabi‐Behmel 綜合征,1 型 | 312,870 | XLR | GPC3 | 300 037 | 先天性心臟缺陷 | 多指畸形、并指畸形 | Xq26.2 |
Xq28 | 耳腭指綜合征 II 型 | 304,120 | XLD | FLNA | 300 017 | 心臟畸形 | 并指畸形、彎曲指畸形 | Xq28 |
基因檢測(cè)在多指畸形相關(guān)復(fù)雜先天性心臟病中的新發(fā)現(xiàn)
多指畸形是一種常見的遺傳性肢體畸形,且具有高度的臨床變異性。先前的基因解碼表明,GLI3 和 SHH 基因突變是導(dǎo)致多指畸形的主要遺傳因素,而這些基因在肢體發(fā)育過(guò)程中對(duì)手指數(shù)量的調(diào)控起著關(guān)鍵作用。盡管如此,佳學(xué)基因檢測(cè)的最新基因解碼揭示了更多潛在的遺傳因素,并對(duì)現(xiàn)有知識(shí)進(jìn)行了更新。
基因解碼表明,與多指畸形相關(guān)的復(fù)雜先天性心臟病中,LTBP2 和 TCTN3 基因的突變可能是潛在的致病原因。這些突變與細(xì)胞功能的變化密切相關(guān),這些變化可能會(huì)影響心臟的發(fā)育。此外,本基因解碼還發(fā)現(xiàn),與多指畸形相關(guān)的復(fù)雜先天性心臟病中,TBX5 突變的存在并不顯著,這與以往的基因解碼結(jié)果有所不同。
TBX5 基因的重要性
TBX5 是一個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子,參與調(diào)控多個(gè)發(fā)育過(guò)程。TBX5 與 NKX2-5 和 GATA4 等基因相互作用,共同調(diào)節(jié)心臟發(fā)育中的基因表達(dá)。已有超過(guò)100種 TBX5 突變與 Holt-Oram 綜合征(HOS)相關(guān),該綜合征以心臟和前肢畸形為特征。盡管 TBX5 突變被廣泛基因解碼,HOS 的發(fā)病機(jī)制可能涉及其他基因。最近的基因解碼發(fā)現(xiàn) KLF13 可能作為 TBX5 的遺傳修飾因子,參與心臟基因的轉(zhuǎn)錄激活。此外,14號(hào)染色體的部分缺失也被認(rèn)為與 HOS 的臨床特征有關(guān)。然而,本基因解碼未發(fā)現(xiàn) TBX5 突變的存在。
TCTN3 和 LTBP2 基因的潛在影響
佳學(xué)基因檢測(cè)的全外顯子組測(cè)序(WES)發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新發(fā)現(xiàn)的雜合突變:TCTN3 c.1268G>A 和 LTBP2 c.2206G>A。TCTN3 基因是類構(gòu)造復(fù)合體的一部分,與纖毛的發(fā)育和功能相關(guān)。先前的基因解碼表明 TCTN3 變異與 Joubert 綜合征相關(guān),該綜合征表現(xiàn)為心臟和骨骼缺陷。LTBP2 基因則在彈性纖維的結(jié)構(gòu)和組裝中發(fā)揮重要作用,其突變與 Weill-Marchesani 綜合征 3 相關(guān),該病癥特點(diǎn)包括身材矮小、短指、關(guān)節(jié)僵硬和眼部異常。
在佳學(xué)基因檢測(cè)的基因解碼中,這些突變與心臟和數(shù)字異常的發(fā)生密切相關(guān),可能與患者的臨床表型有關(guān)。
基因突變對(duì)心肌細(xì)胞功能的影響
佳學(xué)基因檢測(cè)通過(guò)分化實(shí)驗(yàn)分析了突變 hPSCs-CM(人類胚胎干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞)的收縮速率,發(fā)現(xiàn) LTBP2 突變組的收縮速率明顯低于對(duì)照組,并且隨著細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng),收縮速率有所增加。這表明 LTBP2 突變可能會(huì)影響心肌細(xì)胞的節(jié)律發(fā)育。相比之下,TCTN3 突變組的收縮速率和收縮力均明顯降低,這表明 TCTN3 突變對(duì)心肌細(xì)胞的心律和收縮功能有早期影響。
基因表達(dá)模式的變化
佳學(xué)基因檢測(cè)還發(fā)現(xiàn),在 hPSCs-CM-LTBP2 突變組中,一些與心臟發(fā)育和先天性心臟病相關(guān)的信號(hào)通路顯示出持續(xù)的上調(diào),例如心肌肥厚、擴(kuò)張性心肌病等。這些通路的變化可能會(huì)影響心臟的發(fā)育和功能。相比之下,hPSCs-CM-TCTN3 突變組未發(fā)現(xiàn)類似的表達(dá)模式變化。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的意義
本基因解碼揭示了多指畸形相關(guān)復(fù)雜先天性心臟病中可能涉及的新的基因突變。由于這些病癥的復(fù)雜性,未來(lái)可能需要通過(guò)全外顯子組測(cè)序(WES)來(lái)識(shí)別病理突變,以便為多指畸形和先天性心臟病患者提供個(gè)性化的診斷和治療。這一發(fā)現(xiàn)將有助于提高佳學(xué)基因檢測(cè)對(duì)這些復(fù)雜遺傳病的理解,并推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。
(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)