【佳學(xué)基因檢測(cè)】HAE基因解碼、基因檢測(cè)

什么是HAE基因解碼、基因檢測(cè)？

HAE的英文全稱Hereditary angioedema,  在《血管系統(tǒng)疾病及其基因原因》的正式疾病名稱是遺傳性血管性水腫。 HAE是一種罕見的、可能危及生命的疾病，其特征是皮膚和粘膜下腫脹。人體的基因序列變化與人體疾病表征描述了其臨床表現(xiàn)，并指出部分這一疾病是采用常染色體顯性的模式進(jìn)行遺傳。1該疾病的賊初名稱“遺傳性血管神經(jīng)性水腫”，說明在賊初時(shí)，具有其由神經(jīng)癥引起的偏見。在過去的40年里，基因解碼已經(jīng)確定遺傳性血管水腫的根本缺陷是功能性C1抑制劑蛋白質(zhì)的缺乏，C1抑制劑蛋白質(zhì)是絲氨酸蛋白酶超家族中的一種蛋白酶抑制劑，并且已經(jīng)確定緩激肽是腫脹的生物介體。2000年，描述了C1抑制劑水平正常的遺傳性血管性水腫，該病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)入到全面基因解碼的階段。盡管在揭示遺傳性血管水腫的病理生理學(xué)方面取得了進(jìn)展，正確診斷的方法推廣的延遲和有效治療方法的缺乏阻礙了該疾病的有效治療。然而，隨著基礎(chǔ)研究的見解轉(zhuǎn)化為新療法，對(duì)這一疾病不斷進(jìn)步的設(shè)想現(xiàn)已實(shí)現(xiàn)。佳學(xué)基因解碼回顧了過去十年在闡明遺傳性血管性水腫的病理生理機(jī)制方面取得的進(jìn)展，以及隨后針對(duì)該疾病的靶向治療的發(fā)展，預(yù)期會(huì)降低發(fā)病率和死亡率，提高生活質(zhì)量。

血管性水腫是血管通透性短暫增加的物理表現(xiàn)。通過激活血漿接觸系統(tǒng)產(chǎn)生的緩激肽已被確定為C1抑制劑缺乏的遺傳性血管性水腫的腫脹介質(zhì)。血漿接觸系統(tǒng)包括凝血因子XII、血漿前激肽釋放酶和高分子量激肽原；血漿前激肽釋放酶和高分子量激肽原以1:1的雙分子復(fù)合物循環(huán)。在體內(nèi)，這些成分以鋅依賴性方式組裝在內(nèi)皮細(xì)胞表面。盡管活化的血漿接觸和纖溶系統(tǒng)之間存在相互作用，但遺傳性血管性水腫患者似乎沒有增加出血或血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。遺傳性血管水腫I型和II型的基本異常是功能性C1抑制劑缺乏（由于SERPING1突變），其調(diào)節(jié)參與補(bǔ)體、接觸系統(tǒng)、凝血和纖溶途徑的多種蛋白酶。在接觸級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，C1抑制劑使血漿激肽釋放酶、因子XIIa和因子XIIf失活，起到“分子捕鼠器”的作用。 當(dāng)分子反應(yīng)環(huán)中的Arg444–Thr445鍵被裂解時(shí)，會(huì)觸發(fā)構(gòu)象重排，稱為自殺失活，從而不可逆地將蛋白酶埋在C1抑制劑分子中。自殺失活導(dǎo)致熱力學(xué)穩(wěn)定的C1抑制劑-蛋白酶復(fù)合物。導(dǎo)致遺傳性I型血管水腫的突變多種多樣，錯(cuò)義、無(wú)義、移碼缺失或插入或剪接缺陷散布在整個(gè)基因中，導(dǎo)致C1抑制劑被截?cái)嗷蝈e(cuò)誤折疊，不能有效分泌。在遺傳性血管性水腫II型中，缺陷通常是外顯子中的錯(cuò)義突變，影響移動(dòng)環(huán)并干擾抑制靶蛋白酶的能力，少數(shù)例外。21血漿接觸系統(tǒng)C1抑制劑控制的臨界功能閾值約為40%。盡管存在一個(gè)正常基因，但遺傳性血管性水腫伴C1抑制劑缺乏的功能性C1抑制劑水平通常為正常水平的5%至30%。這種差異的原因可能涉及C1抑制劑-蛋白酶復(fù)合物的清除增強(qiáng)，C1抑制劑被切割成非活性的94 kD形式，以及異常基因產(chǎn)物（稱為“轉(zhuǎn)運(yùn)抑制”）對(duì)正?；虍a(chǎn)物的抑制。9還報(bào)告了對(duì)C1抑制劑蛋白分泌的顯性負(fù)向影響。




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