【佳學(xué)基因檢測】腫瘤基因解碼進入乳腺癌的微環(huán)境的基因檢測領(lǐng)域

長期以來，《腫瘤發(fā)生發(fā)展及治療效果的基因解碼》認為腫瘤細胞內(nèi)的基因組改變可能會引起腫瘤微環(huán)境的改變，或者相反，腫瘤微環(huán)境的特征可能會通過改變癌細胞適應(yīng)度來選擇改變。為了研究這種相互關(guān)系，《腫瘤的微環(huán)境與基因突變的關(guān)系研究課題組》確定了分子乳腺癌亞型和體細胞基因組改變（突變和拷貝數(shù)改變）是否與TME結(jié)構(gòu)相關(guān)?！度橄侔┠[瘤微環(huán)境基因解碼》使用了兩種互補的方法：首先確定了腫瘤微環(huán)境TME結(jié)構(gòu)中最豐富的基因組特征，并研究了上皮和腫瘤微環(huán)境特征預(yù)測基因組改變的能力。

基因解碼課題組首先研究腫瘤微環(huán)境結(jié)構(gòu)在乳腺癌亞型之間是否存在差異。亞型之間的富集模式非常不同，ER狀態(tài)對腫瘤微環(huán)境結(jié)構(gòu)的影響最大。由于大多數(shù)功能失調(diào)的T細胞和Treg細胞位于抑制的擴張結(jié)構(gòu)中，腫瘤的發(fā)病原因及靶向治療研究方向明確了它們在腫瘤亞型中富集的特點。在基于轉(zhuǎn)錄組的固有乳腺癌亞型中，與ER和HER2定義的臨床亞型密切相關(guān)，除腔A腫瘤外，所有組的抑制性擴張結(jié)構(gòu)均表現(xiàn)出不同程度的富集，其中腔A腫瘤明顯缺失。對由驅(qū)動拷貝數(shù)畸變定義的IntClust亞型的分析表明，無論HER2狀態(tài)如何，ER陰性腫瘤中抑制性擴張結(jié)構(gòu)的富集最為顯著（IntClust 4）− 和5−) 2例腫瘤（11q13/14擴增驅(qū)動的侵襲性ER陽性亞組）。

腫瘤微環(huán)境是否有決定性作用的問題使得基因解碼研究人員推斷，比較不同類型預(yù)測因子的表現(xiàn)可以比較腫瘤微環(huán)境特征對亞型指定的相對貢獻。對于具有可用分子亞型數(shù)據(jù)的樣本，佳學(xué)基因使用來自兩個METABRIC訓(xùn)練中心（n = 390名患者），另一名患者的測試數(shù)據(jù)（n = 147名患者）和計算曲線下面積（AUC）接收器操作特征統(tǒng)計數(shù)據(jù)，使用測試數(shù)據(jù)比較性能。分別計算腫瘤和腫瘤微環(huán)境細胞的預(yù)測因子類別，即細胞表型、腫瘤微環(huán)境結(jié)構(gòu)和網(wǎng)絡(luò)特性（描述腫瘤內(nèi)子圖空間特征的匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)）。差異預(yù)測正確率在IntClust 4中最顯著− （ER陰性腫瘤，拷貝數(shù)畸變很少），腫瘤微環(huán)境細胞表型比腫瘤細胞表型（AUC）預(yù)測更好 < 0.6 五、 > 0.8），但通過腫瘤微環(huán)境子圖的網(wǎng)絡(luò)特性（AUC 0.91）進行了最佳預(yù)測，突出了TME空間特征在定義該亞型生物學(xué)中的重要性。

基因解碼還測試了與腫瘤體細胞驅(qū)動基因突變與的關(guān)聯(lián)。盡管驅(qū)動因素改變與腫瘤亞型有關(guān)，但它們的共同發(fā)生再一次引起了腫瘤基因解碼人員的關(guān)注。因此，腫瘤微環(huán)境的基因解碼分析了這些獨立于腫瘤亞型的特征。在因受抑制的擴展結(jié)構(gòu)而最豐富的體細胞改變中，BRCA1和CASP8突變。這些可能代表了癌細胞的兩面——腫瘤微環(huán)境TME動態(tài)。BRCA1突變損害同源重組介導(dǎo)的雙鏈斷裂修復(fù)，并與涉及特定突變特征、大缺失和indels的獨特基因組圖譜相關(guān)。這些特征中的一些可能會導(dǎo)致更強烈的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。相比之下，CASP8的突變可以防止細胞毒性T細胞上表達的同源配體與Fas受體結(jié)合而誘導(dǎo)的凋亡，有效地代表了一種免疫逃逸損傷。BRCA2突變還與其他四種腫瘤微環(huán)境結(jié)構(gòu)相關(guān)：活性免疫反應(yīng)、“CD8+和巨噬細胞”、“血管基質(zhì)”和“PDPN+活性基質(zhì)”。這進一步支持了受損DNA損傷修復(fù)和TME調(diào)節(jié)之間的聯(lián)系。CD274（編碼PD-L1）的增加是粒細胞富集的前十名結(jié)果之一，類TLS與B2M（編碼β2-微球蛋白，MHC-I的一種成分）的丟失有關(guān)，與與前期發(fā)表的基因解碼結(jié)果相一致，并表明這些改變有助于免疫逃逸。值得注意的是，CDH1突變與不同的基質(zhì)特征相關(guān)：“PDPN+活性基質(zhì)”和“血管基質(zhì)”。CDH1（編碼E-鈣粘蛋白）突變是小葉型乳腺癌的特征，表現(xiàn)為單文件癌細胞生長。這一觀察結(jié)果表明，小葉型乳腺癌的TME結(jié)構(gòu)是獨特的，因為具有不同空間組織的可變基質(zhì)和異細胞白細胞浸潤。

為了進一步研究基因型與組織表型的關(guān)系，乳腺癌的個性化治療基因解碼研究了各種組織特征是否受到特定體細胞基因突變的不成比例的影響?；蚪獯a的假設(shè)是，一些改變影響細胞表型，而另一些改變影響生長模式和空間關(guān)系，這在上皮細胞和腫瘤微環(huán)境細胞之間可能有所不同。為了評估與體細胞基因突變及基因序列變化的關(guān)系，基因解碼使用了一系列正則化回歸模型，分別基于腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境細胞的不同類型的組織特征（細胞表型、結(jié)構(gòu)、網(wǎng)絡(luò)特性）預(yù)測改變。正如預(yù)期的那樣，腫瘤基因解碼觀察到ERBB2增益的高預(yù)測正確性，但僅當(dāng)腫瘤細胞表型用作預(yù)測因子時（AUC 0.76）。通過T腫瘤微環(huán)境網(wǎng)絡(luò)特性（主要是空間特性；AUC 0.72）比腫瘤細胞表型（AUC 0.65）更好地預(yù)測TP53的突變，這表明TP53突變腫瘤具有高度的腫瘤微環(huán)境空間特性。根據(jù)微環(huán)境網(wǎng)絡(luò)特性（AUC 0.74），CCNE1的增益也以相當(dāng)?shù)木冗M行了預(yù)測，將這種變化與不同的TME空間方向聯(lián)系起來。綜上所述，基因解碼的研究結(jié)果表明，體細胞基因突變和腫瘤微環(huán)境之間存在復(fù)雜的關(guān)系，這表明在特定腫瘤微環(huán)境結(jié)構(gòu)的背景下，由于癌細胞適應(yīng)性的差異，腫瘤微環(huán)境正在發(fā)生變化。

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