腫瘤微環(huán)境組成因素的多樣性及復(fù)雜性

肺腫瘤微環(huán)境（TME）包括多種腫瘤重編程基質(zhì)細胞。腫瘤微環(huán)境免疫抑制的一個主要標(biāo)志是細胞毒性CD8+T細胞的失活，這是通過多種途徑實現(xiàn)的。未成熟的樹突狀細胞（DC）產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGFβ），從而擴大免疫抑制叉頭盒P3（FOXP3）+調(diào)節(jié)性T（Treg）細胞的數(shù)量，進而抑制CD8+T細胞。樹突狀細胞（DC）還表達程序性細胞死亡蛋白1（PD1）配體1（PDL1），直接抑制CD8+T細胞。髓源性抑制細胞（MDSC）表達精氨酸酶1（ARG1）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS），這有助于T細胞抑制。癌相關(guān)成纖維細胞（CAF）也可以通過誘導(dǎo)Treg細胞或表達PDL1、PDL2和FAS配體（FASL）來抑制CD8+T細胞的活性。此外，腫瘤細胞可以直接產(chǎn)生抑制性分子，包括環(huán)氧化酶2（COX2）、前列腺素E2（PGE2）、PDL1和吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO），它們可以減弱CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞的活性。中性粒細胞是肺腫瘤微環(huán)境的主要參與者，因為它們通過分泌細胞因子（白細胞介素-1β（IL-1β）和IL-6）影響腫瘤進展。腫瘤分泌可溶性高級糖基化終產(chǎn)物受體（sRAGE），系統(tǒng)性激活骨髓中的成骨細胞，產(chǎn)生腫瘤浸潤性唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素F（SiglecF）中性粒細胞，通過增加血管生成、髓樣細胞分化、T細胞抑制和腫瘤細胞增殖促進腫瘤生長。內(nèi)皮細胞對來自不同來源的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）產(chǎn)生反應(yīng)，包括腫瘤細胞、自然殺傷（NK）細胞和腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）以誘導(dǎo)血管生成。除了促進血管生成，TAMs還可能通過分泌多種因子，包括IL-6、COX2、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）和MMP14，激活其他途徑，促進侵襲和轉(zhuǎn)移。除了誘導(dǎo)血管生成外，NK細胞還通過經(jīng)歷以NK受體下調(diào)、脫顆粒潛能喪失和干擾素-γ（IFN-γ）表達降低為特征的功能失調(diào)表型來介導(dǎo)免疫抑制。三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）中的B細胞既可以產(chǎn)生腫瘤特異性抗體，也可以經(jīng)歷誘導(dǎo)Treg細胞的功能失調(diào)狀態(tài)。BTLA、B和T淋巴細胞衰減器；腫瘤干細胞；CTLA4，細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4；EMT，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化；FGF4，成纖維細胞生長因子4；GAS6，生長停滯特異性蛋白6；肝細胞生長因子；胰島素樣生長因子1受體；胰島素樣生長因子2；淋巴細胞活化基因3；血小板衍生生長因子β；胎盤生長因子；STAT，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子；TIM3，T細胞膜蛋白3；腫瘤壞死因子。