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氧氣感知與適應機制與人類的哪些生命活動有關？

2019年諾貝爾獲獎者是怎樣進行氧感知過程的基因解碼的？

氧氣是眾多生化代謝途徑的電子受體，科學界對氧感應和氧穩(wěn)態(tài)調控的研究開始于促紅細胞生成素（erythropoietin, EPO）。當氧氣缺乏時，腎臟分泌 EPO刺激骨髓生成新的紅細胞。比如當我們在高海拔地區(qū)活動時，由于缺氧，人體的新陳代謝發(fā)生變化，開始生長出新的血管，制造新的紅細胞。為了了解人類是由如何感知體內、體外環(huán)境中氧氣濃度的變化，并做出相應的調整，全世界的研究人員開始去尋找并解碼這一過程中背后基因的作用。2019年諾貝爾獲獎者在這一領域做出了卓越的貢獻。這幾位科學家們做的正是找出這種身體反應背后的基因表達。他們發(fā)現(xiàn)這個反應的“開關”是一種蛋白質，叫做缺氧誘導因子 (Hypoxia-inducible factors, HIF)，但其功能遠不止開關那么簡單。

20世紀90年代初，Semenza 和 Ratcliffe 開始研究缺氧如何引起EPO的產(chǎn)生。他們發(fā)現(xiàn)了一個不僅會隨著氧濃度的改變發(fā)生相應的改變，還可以控制EPO 的表達水平的轉錄增強因子HIF，如果將其DNA 片段插入某基因旁，則該基因會被低氧條件誘導表達。1995年，Semenza 和博士后王光純化了 HIF-1，發(fā)現(xiàn)其包含兩個蛋白：HIF-1α 和 HIF-1β，并證實了 HIF-1是通過紅細胞和血管新生介導了機體在低氧條件下的適應性反應。 隨后， Semenza 和 Ratcliffe 又擴展了低氧誘導表達基因的種類。他們發(fā)現(xiàn)，除了 EPO， HIF-1 在哺乳動物細胞內可以結合并激活涉及代謝調節(jié)、血管新生、胚胎發(fā)育、免疫和腫瘤等過程的眾多其他基因。 此外，他們觀察到當細胞轉變?yōu)楦哐鯒l件時 HIF-1 的數(shù)量急劇下降，僅當缺氧時該因子才能能夠激活靶基因。那么推動 HIF-1 破壞的原因是什么？答案來自一個意想不到的方向。

希佩爾-林道綜合征（Von Hippel–Lindau disease，VHL綜合征）是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病。VHL病人由于 VHL 蛋白的缺失會以多發(fā)性腫瘤為特征, 涉及腦、骨髓、視網(wǎng)膜、腎臟、腎上腺等多個重要器官，典型的腫瘤由不適當?shù)男卵芙M成。腫瘤學家 William Kaelin 一直試圖弄清楚其病理。然而，就在 HIF 被純化的第二年, Kaelin 發(fā)現(xiàn) VHL 蛋白可以通過氧依賴的蛋白水解作用負性調 HIF-1。Kaelin 和Ratcliffe 隨后的研究又發(fā)現(xiàn)了雙加氧酶在VHL 蛋白識別 HIF-1 的過程中發(fā)揮著重要的作用。 HIF 控制著人體和大多數(shù)動物細胞對氧氣變化的復雜又正確的反應，三位科學家一步步揭示了地球生命基石的奧秘。通過調控 HIF 通路從而達到治療目的的研究方向正發(fā)揮著巨大的潛力，他們的工作正在并將繼續(xù)造福人類。