氧氣感知與適應(yīng)機制與人類的哪些生命活動有關(guān)？

2019年諾貝爾獲獎?wù)呤窃鯓舆M(jìn)行氧感知過程的基因解碼的？

氧氣是眾多生化代謝途徑的電子受體，科學(xué)界對氧感應(yīng)和氧穩(wěn)態(tài)調(diào)控的研究開始于促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin, EPO）。當(dāng)氧氣缺乏時，腎臟分泌 EPO刺激骨髓生成新的紅細(xì)胞。比如當(dāng)我們在高海拔地區(qū)活動時，由于缺氧，人體的新陳代謝發(fā)生變化，開始生長出新的血管，制造新的紅細(xì)胞。為了了解人類是由如何感知體內(nèi)、體外環(huán)境中氧氣濃度的變化，并做出相應(yīng)的調(diào)整，全世界的研究人員開始去尋找并解碼這一過程中背后基因的作用。2019年諾貝爾獲獎?wù)咴谶@一領(lǐng)域做出了卓越的貢獻(xiàn)。這幾位科學(xué)家們做的正是找出這種身體反應(yīng)背后的基因表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)這個反應(yīng)的“開關(guān)”是一種蛋白質(zhì)，叫做缺氧誘導(dǎo)因子 (Hypoxia-inducible factors, HIF)，但其功能遠(yuǎn)不止開關(guān)那么簡單。

20世紀(jì)90年代初，Semenza 和 Ratcliffe 開始研究缺氧如何引起EPO的產(chǎn)生。他們發(fā)現(xiàn)了一個不僅會隨著氧濃度的改變發(fā)生相應(yīng)的改變，還可以控制EPO 的表達(dá)水平的轉(zhuǎn)錄增強因子HIF，如果將其DNA 片段插入某基因旁，則該基因會被低氧條件誘導(dǎo)表達(dá)。1995年，Semenza 和博士后王光純化了 HIF-1，發(fā)現(xiàn)其包含兩個蛋白：HIF-1α 和 HIF-1β，并證實了 HIF-1是通過紅細(xì)胞和血管新生介導(dǎo)了機體在低氧條件下的適應(yīng)性反應(yīng)。 隨后， Semenza 和 Ratcliffe 又?jǐn)U展了低氧誘導(dǎo)表達(dá)基因的種類。他們發(fā)現(xiàn)，除了 EPO， HIF-1 在哺乳動物細(xì)胞內(nèi)可以結(jié)合并激活涉及代謝調(diào)節(jié)、血管新生、胚胎發(fā)育、免疫和腫瘤等過程的眾多其他基因。 此外，他們觀察到當(dāng)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦哐鯒l件時 HIF-1 的數(shù)量急劇下降，僅當(dāng)缺氧時該因子才能能夠激活靶基因。那么推動 HIF-1 破壞的原因是什么？答案來自一個意想不到的方向。

希佩爾-林道綜合征（Von Hippel–Lindau disease，VHL綜合征）是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病。VHL病人由于 VHL 蛋白的缺失會以多發(fā)性腫瘤為特征, 涉及腦、骨髓、視網(wǎng)膜、腎臟、腎上腺等多個重要器官，典型的腫瘤由不適當(dāng)?shù)男卵芙M成。腫瘤學(xué)家 William Kaelin 一直試圖弄清楚其病理。然而，就在 HIF 被純化的第二年, Kaelin 發(fā)現(xiàn) VHL 蛋白可以通過氧依賴的蛋白水解作用負(fù)性調(diào) HIF-1。Kaelin 和Ratcliffe 隨后的研究又發(fā)現(xiàn)了雙加氧酶在VHL 蛋白識別 HIF-1 的過程中發(fā)揮著重要的作用。 HIF 控制著人體和大多數(shù)動物細(xì)胞對氧氣變化的復(fù)雜又正確的反應(yīng)，三位科學(xué)家一步步揭示了地球生命基石的奧秘。通過調(diào)控 HIF 通路從而達(dá)到治療目的的研究方向正發(fā)揮著巨大的潛力，他們的工作正在并將繼續(xù)造福人類。