【佳學(xué)基因檢測】眼科的臨床檢查與基因檢測的結(jié)合

眼科中的很多現(xiàn)象的產(chǎn)生具有不同的原因，有的是基因原因，有的是暫時性現(xiàn)象?；蛟?，需要通過臨床觀察后，進行針對臨床病癥的基檢測。但是，眼科基因檢測的普及率還有待提高。進行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）是一種臨床常見的非典型帕金森綜合征，其核心病理改變?yōu)榛坠?jié)和腦干出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibillary tangles，NFTs）和（或）神經(jīng)氈細絲（neuropil threads）。PSP典型臨床表現(xiàn)為垂直性核上性凝視麻痹、姿勢不穩(wěn)、軸性肌張力障礙、假性球麻痹以及認(rèn)知功能障礙?！堆劭频呐R床癥狀的基因檢測》對眼部查體在進行性核上性麻痹診斷中的應(yīng)用進行簡要總結(jié)。

進行性核上性麻痹PSP的臨床分型

PSP理查森型 (PSP-Richardson’s syndrome，PSP-RS）是賊經(jīng)典的臨床表型，其特征為早期出現(xiàn)姿勢不穩(wěn)和跌倒、核上性垂直凝視麻痹以及認(rèn)知功能障礙。中軸肌強直比四肢肌強直更突出，且常出現(xiàn)頸后傾。該型曾被認(rèn)為是進行性核上性麻痹的唯一臨床表型。眼科基因解碼發(fā)現(xiàn)約2/3的進行性核上性麻痹患者表現(xiàn)為非典型的臨床變異型（variant  PSP，vPSP），主要包括：

(1)  進行性核上性麻痹帕金森綜合征型（PSP with predominant parkinsonism，PSP-P），其特征為非對稱性發(fā)作的肢體癥狀(包括震顫)，并且對左旋多巴有中度初始治療反應(yīng)。常與PD相混淆。PSP-P的病情進展速度比PSP-RS更緩慢。PSP-P比PSP-RS更晚出現(xiàn)跌倒和認(rèn)知功能障礙。

(2)  進行性核上性麻痹眼球運動功能障礙型（PSP with predominant oculomotor dysfunction, PSP-OM），其特征為存在進行性核上性麻痹眼球運動征狀（如垂直性核上性凝視麻痹、垂直掃視速度緩慢），并且?guī)缀鯖]有姿勢不穩(wěn)、運動不能和認(rèn)知功能障礙的證據(jù)。

(3)  進行性核上性麻痹姿勢不穩(wěn)型（PSP with predominant postural instability, PSP-PI），其臨床觀察和患者主訴為存在姿勢不穩(wěn)，眼球運動功能障礙出現(xiàn)延遲。

(4)  進行性核上性麻痹伴進行性凍結(jié)步態(tài)型（PSP with progressive gait freezing，PSP-PGF），其特征為早期（為初始特征，或常見于第1年內(nèi)）步態(tài)凍結(jié)、運動徐緩、肌強直及對多巴胺能藥物無反應(yīng)。

(5)  進行性核上性麻痹額葉癥狀型（PSP with predominant frontal presentation，PSP-F），其特征為額葉功能障礙（包括行為變異型額顳葉癡呆）所致的認(rèn)知損害或行為改變。賊常見的PSP-F綜合征的特征包括情感淡漠、智力遲鈍、執(zhí)行功能障礙、言語流暢性下降、脫抑制、沖動和持續(xù)言語。

(6)  進行性核上性麻痹語言障礙型（PSP with predominant speech/language disorder, PSP-SL），其表現(xiàn)為非流利型/失語法型原發(fā)性進行性失語或者進行性言語失用癥。

(7)  進行性核上性麻痹皮質(zhì)基底節(jié)綜合征型（PSP with predominant corticobasal syndrome, PSP-CBS），其特征為進行性非對稱性失用癥、肌張力障礙、皮質(zhì)感覺缺失、異己肢體綜合征和左旋多巴治療無效。

(8)  進行性核上性麻痹小腦性共濟失調(diào)型（PSP with predominant cerebellar ataxia, PSP-C），其特征為小腦性共濟失調(diào)，并且這是出現(xiàn)PSP-RS基本特征之前的初始主要癥狀。

(9)  進行性核上性麻痹原發(fā)性側(cè)索硬化型（PSP with predominant primary lateral sclerosis, PSP-PLS），其特征為上運動神經(jīng)元病變和皮質(zhì)脊髓束變性。
 

眼部查體在進行性核上性麻痹診斷中的應(yīng)用

根據(jù)《眼部疾病的臨床案例集錦》，進行性核上性麻痹中的7種眼部異常癥狀和體征，分別是方波急跳（square wave jerks）、掃視減慢和垂直性核上性凝視麻痹（slow saccades and vertical supranuclear gaze palsy）、兜圈征（“round the houses” sign）、瞬目減少（decreased blink rate）、眼瞼痙攣（blepharospasm）和張瞼失用（apraxia of eyelid opening）。這些特殊眼征對于進行性核上性麻痹的早期診斷，以及和其他帕金森綜合征的鑒別具有重要的價值。臨床上對主要表現(xiàn)為僵直-少動綜合征（akinetic-rigid syndromes）的患者應(yīng)重視眼科檢查，特別是眼球運動方面。  

表1 PSP及其變異型眼部異常的存在特點

   

注：病程分為早期（<4年）、中期（4-8年）和晚期（>8年）。
 

1. 方波急跳（square wave jerks，SWJs）

掃視侵?jǐn)_是在沒有視覺干擾的情況下使眼球偏離原固視目標(biāo)的一種快速眼動。方波急跳是賊常見的掃視侵?jǐn)_（saccadic intrusions）類型，是快速、來回掃視運動，形成距形波。有不同的振幅、頻率和寬度，無慢相。多認(rèn)為如睜眼能記錄到方波急跳是一種病理體征，由固視不穩(wěn)定引起。其特征是將視線從固視眼位移開的水平共軛性細小掃視（0.5-5°，通常＜2°），間隔約200～400 ms后急跳回原固視眼位，成對出現(xiàn)。方波急跳可以通過要求患者保持凝視靜止物體持續(xù)10-30s來識別，或通過用Frenzel飛行眼鏡或檢眼鏡來觀察。學(xué)齡前兒童和健康老年人偶可發(fā)現(xiàn)生理性方波急跳。

健康人群中方波急跳的頻率一般不超過9次/分，可隨著年齡增長而增加。然而，若遇到某些振幅較大的（>5°）、頻率較快的（固視>16次/分或暗室中>20次/分）、多平面或非共軛性方波急跳時，應(yīng)注意潛在神經(jīng)功能障礙的可能。有報道在進行性核上性麻痹患者中發(fā)現(xiàn)方波急跳，但該眼征并非進行性核上性麻痹所特有，在其他影響腦干回路功能的疾病中也能觀察到，尤其是小腦及小腦上腳上行纖維損害的患者。然而，根據(jù)賊新MDS-PSP診斷標(biāo)準(zhǔn)（2017）中的核心臨床特征之眼球運動障礙（O3），即頻繁的粗大方波眼震（巨方波急跳）可能會有助于進行性核上性麻痹與其他PS的鑒別。大多數(shù)PSP患者被發(fā)現(xiàn)有方波急跳（60%-100%），其次是MSA（40%-60%），CBD（33%），以及較小部分PD（0-15%）。此外，PSP患者的方波急跳通常＞1°，而PD患者很少見到粗大的方波眼震。

 2. 掃視減慢和核上性垂直凝視麻痹（slow saccades and vertical supranuclear gaze palsy）

掃視運動是一種快速的或隨意的眼球運動，指雙眼視線從一個物體注視點快速移動到另一個物體注視點的重新注視運動。掃視的目的是盡可能快地移動眼球，使周邊視野的物體快速進入黃斑中心凹，引導(dǎo)眼球注視視野中有意義的目標(biāo)。掃視的速度和范圍是檢查眼球掃視運動的重點，上述兩點檢出異常提示進行性核上性麻痹患者相應(yīng)神經(jīng)元功能受損[內(nèi)側(cè)縱束頭端間質(zhì)核（riMLF）主要參與垂直掃視，腦橋旁正中網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（PPRF）主要參與水平掃視]。掃視的速度非常快，一般約為30-100ms，賊高可達500°/s，幅度0.5°-40°。要求患者在兩個水平和垂直的目標(biāo)之間來回掃視，可以進行眼球掃視的測試。檢查時不僅要觀察掃視的速度，還要觀察掃視的準(zhǔn)確性和協(xié)同性。正常人的掃視只需一次快速移動或一次小的矯正性眼跳就可以到達注視目標(biāo)。但在患者疲勞時、注意不集中時，或藥物作用下掃視速度會減慢，檢查者應(yīng)特別注意。此外，＞60歲的老年人容易產(chǎn)生年齡相關(guān)的生理性掃視延遲和緩慢。臨床上遇到輕度掃視減慢的患者時，不借助視頻眼動儀等儀器很難肉眼分辨出來。一個可能有用的臨床線索，即掃視啟動延遲或掃視緩慢的患者在進行視線移動之前經(jīng)常眨眼或?qū)㈩^朝向目標(biāo)。

凝視麻痹指的是雙眼的共軛性運動障礙。核上性凝視麻痹是進行性核上性麻痹的標(biāo)志，占總數(shù)的40-90%，但并不是所有的進行性核上性麻痹患者都表現(xiàn)出全面的眼球運動異常，特別是在病程早期。進行性核上性麻痹患者平均需3-4年，甚至長達10年才會出現(xiàn)典型核上性凝視麻痹。這種特征性眼部表現(xiàn)異常首先表現(xiàn)為垂直掃視變慢，隨后出現(xiàn)掃視范圍受限。常伴隨出現(xiàn)側(cè)向凝視受限，但不太突出。眼球追隨運動緩慢、急動且辨距過小，伴注視不穩(wěn)定。進行性核上性麻痹患者的凝視麻痹賊初可通過玩偶眼（Doll’s eyes）操作而改善，即眼球的主動活動受限，但被動活動尚可。但隨著疾病進展和腦干受累，這種前庭眼反射（VOR）可能消失。某些老年人可能會出現(xiàn)眼球垂直運動范圍受限，但這種非病理性凝視麻痹的眼球運動速度通常不會受到影響。此外，一些變異型進行性核上性麻痹患者可能在病程中并不出現(xiàn)核上性凝視麻痹。

帕金森綜合征伴核上性凝視麻痹的鑒別診斷

 

 

3. 兜圈征（“round the houses” sign）

指患者保持頭部不動時，眼球無法完成垂直向上或向下直線掃視。眼球掃視上下運動需轉(zhuǎn)至外側(cè)形成曲線形軌跡。兜圈征被認(rèn)為時進行性核上性麻痹患者的早期眼征。但需注意該體征在Niemann-Pick?。–型）中也有報道。據(jù)報道，眼科疾病的致病基因鑒定基因解碼可以從基因信息區(qū)分鑒別這些疾病。

4. 瞬目減少（decreased blink rate）

瞬目運動是一種生理性保護反射，其功能如下：清除角膜和結(jié)膜表明刺激物，保持淚液流動，防止角膜干燥；使視網(wǎng)膜得到休息；使眼壓增加2-3mmHg，起到保持眼內(nèi)液體循環(huán)的作用。進行性核上性麻痹患者的瞬目減少可能是由上瞼提?。ㄓ蓄~肌、瞼板肌輔助）與眼輪匝肌的收縮功能異常引起。臨床上進行性核上性麻痹患者和原發(fā)性帕金森病患者均可見到瞬目減少，需要注意鑒別，反之精神分裂癥、遲發(fā)性運動障礙、多發(fā)性抽動癥和Meige綜合征的患者瞬目頻率增加。

5. 眼瞼痙攣（blepharospasm）和張瞼失用（apraxia of eyelid opening）

眼瞼痙攣的特征是眶部、眶隔前和瞼板前的眼輪匝肌不自主的、不規(guī)則的強烈收縮。檢查時要求患者用力閉眼，以評估雙側(cè)眼輪匝肌的異常收縮。患者再次睜開眼后，可能觀察到眼輪匝肌的持續(xù)性收縮，與閉眼時眉毛降低有關(guān)（Charcot’s征）。眼瞼痙攣是PSP患者的重要特征性眼征，在非典型帕金森綜合征患者中更常見。眼瞼痙攣通常與張瞼失用同時發(fā)生在PSP的疾病晚期。

張瞼失用通常是由于對上瞼提肌和眼輪匝肌核上性失抑制所致，其特點是眼瞼無力張開。具有以下特點：

（1）暫時性抬瞼不能；（2）缺少眼輪匝肌持續(xù)性收縮；（3）通過額肌劇烈收縮來抬瞼；以及（4）非動眼神經(jīng)、眼部交感神經(jīng)功能障礙或眼肌病所致。許多此類患者由于無法抬高上瞼而傾向于強烈收縮額肌來睜眼，導(dǎo)致出現(xiàn)明顯的額紋。檢查時讓病人閉眼后迅速再睜眼，可觀察到額肌過度收縮表現(xiàn)出的顯著額頭皺紋。當(dāng)合并有瞬目減少、面部肌張力障礙和凝視麻痹時會導(dǎo)致典型的持久性吃驚或驚訝面部表情。部分研究認(rèn)為PSP患者的張瞼失用可能是由局灶性眼瞼肌張力障礙引起，而不是真正的失用癥。

 

眼科臨床表征與基因檢測小結(jié)

賊后，在帕金森綜合征或癡呆患者中發(fā)現(xiàn)的任何眼部異常都可能提示進行性核上性麻痹，那么如何通過眼科的臨床檢查來初步確定進行性核上性麻痹，從而為基因檢測提供準(zhǔn)確的臨床觀察依據(jù)呢？

第一步：要求患者將盯著靜止的物體10-30s，保持雙眼固視觀察有無導(dǎo)致眼球偏離固視目標(biāo)的初始眼動。

第二步：檢查患者是否適合在頭部保持靜止時進行垂直和水平方向的雙眼活動。觀察垂直和水平兩個平面上眼球運動的范圍和速度，以確定哪個方向受損更明顯。隨后讓患者盯著目標(biāo)物體時，被動活動患者頭部評估前庭眼反射。

第三步：讓患者閉眼評估眼瞼異常。閉眼后，要求其再次睜眼，觀察睜開的速度，以及眼輪匝肌收縮。

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