【佳學基因檢測】肺癌靶向藥物基因檢測：Osimertinib和抗HER3聯(lián)合治療

肺癌的靶向藥物治療導讀：

《肺癌的靶向藥物研究》在過去的十年里，免疫療法為許多癌癥患者提供了新的治療方法。然而，肺癌在各種腫瘤的死亡率之中仍然是領先的。通過基因檢測，如果發(fā)現(xiàn)肺癌細胞中具有突變型EGFR的非小細胞肺癌患者由于藥物毒性原原因不能從檢查點抑制劑藥物中獲益，只能依賴姑息性化療和第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）奧西米替尼。與第二代TKIs相比，這種新藥可以將癌癥患者的壽命延長9個月。但是，腫瘤的個性化治療研究發(fā)現(xiàn)，由于會產(chǎn)生耐藥機制，以及患者缺乏抗腫瘤免疫反應，癌癥會反復。肺癌的正確用藥850研究團隊探索了奧西米替尼與抗HER3單克隆抗體的結合，并觀察到在實驗小鼠中，免疫系統(tǒng)參與消除小鼠的腫瘤細胞。使用骨髓來源的巨噬細胞和人的外周血單核細胞進行的共培養(yǎng)實驗也可以觀察到奧西美替尼導致腫瘤細胞凋亡。腫瘤治療的分子機理研究表明，奧西替米同時觸發(fā)肌醇需要酶（IRE1α）依賴的HER3上調，增加巨噬細胞浸潤，并激活癌細胞中的cGAS以產(chǎn)生cGAMP（通過慢病毒轉導的STING活性生物傳感器檢測），在巨噬細胞中反式激活STING。肺癌的靶向治基因檢測團隊用單克隆抗體靶向奧西米替尼誘導的HER3上調，單克隆抗體通過巨噬細胞參與Fc受體依賴性的腫瘤清除，而STING激動劑進一步增強巨噬細胞介導的腫瘤清除。因此，通過參與涉及cGAS STING和先天免疫的腫瘤非自主機制，奧西米替尼和抗HER3抗體的組合可以改善具有突變EGFR的晚期肺癌患者有限的治療和分層選擇。這為腫瘤850正確用藥基因檢測的患者提供了另外一種更好的靶向藥物治療方案。

肺癌靶向藥物基因檢測是如何幫助患者的？

肺癌是導致癌癥患者死亡率居高不下的一個原因，但是基因解碼的應用導致致癌驅動基因突變的發(fā)現(xiàn)并進而推廣了靶向用藥基因檢測。靶向用藥基因檢不則，尤其是腫瘤850這樣的基項目改善了轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的治療。表皮生長因子受體（EGFR、ErbB、HER）途徑中組成蛋白編碼基因的突變影響這些可以靶向治療的患者。腫瘤的靶向用藥基因解碼在15-40%的非小細胞肺癌NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)激酶激活性EGFR害變序列。對于這一人群，第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼可提高無進展生存率（PFS）。一項涉及吉非替尼/厄洛替尼的薈萃分析顯示，經(jīng)過基因檢測指導下的靶向用藥TKIs后的無進展生存期PFS優(yōu)于采用化療藥物治療（采用腫瘤850正確治療的患者平均生存期為11.0個月，而采用化療治療的生存期平均為5.6個月）。在進一步增加基因解碼后可使用的靶向藥物，克服對TKI藥物耐藥性，研究開發(fā)了奧西米替尼，這是一種第三代、不可逆的EGFR-TKI，選擇性地針對敏感突變（外顯子21 L858R）和守門突變（外顯子20 T790M）。III期FLAURA試驗證明，在一線環(huán)境下，采用奧西美替尼比上一代的TKI治療后，患者的無進民生存期（PFS）更長（一個是18.9個月，一個是10.2個月），在更新后的總生存期（OS；中位數(shù)38.6個月與31.8個月）中持續(xù)受益。FLAURA中國試驗報告了一個類似的結果，與對照TKI相比，奧西美替尼將PFS延長了8.0個月。在這些臨床應用結果的支持上，美國FDA和歐洲的EMA批準奧西米替尼作為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的一線治療，需要通過靶向用藥基因檢測確定患者存在EGFR外顯子-19缺失或外顯子-20或-21突變（通過批準的伴隨診斷試驗檢測）。應當注意的是，患者仍然有可能產(chǎn)生奧西米替尼耐藥性，有時除化療外沒有其他的個性化治療選擇。但是，預計未來幾年，基因解碼將會進一步明確產(chǎn)生耐藥性的突變，并開發(fā)針對新突變的新一代TKI，這突出表明迫切需要將正確用藥基因解碼用于檢測分析患者產(chǎn)生耐藥性的原因，從而減少反復和延長壽命。

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