遺傳病的基因治療是一種有望最終為現(xiàn)在還難治療的基因病帶來有效治療效果的高新科技基因信息工程技術(shù)。比如，一種名為亨廷頓氏癥的神經(jīng)退行性疾病，就是由單一基因的突變所引起，如果科學(xué)家們能進入特定的細胞并糾正這種缺陷的話，理論上這些細胞就能恢復(fù)正常功能；然而科學(xué)家們面臨的主要挑戰(zhàn)就是制造合適的“運輸”工具，其能將基因和分子帶入需要進行治療的細胞，同時還能避開并不需要接受治療的細胞。

在2021年底，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Neuroscience上題為“AAV capsid variants with brain-wide transgene expression and decreased liver targeting after intravenous delivery in mouse and marmoset”的研究報告中，來自加州理工學(xué)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)了一種基因運輸系統(tǒng)，其能特異性地針對腦細胞同時還會避開肝臟，這一點非常重要，因為用于治療大腦疾病的基因療法也可能會對肝臟產(chǎn)生毒性免疫反應(yīng)的副作用，因此科學(xué)家們希望找到只針對預(yù)定靶點的運輸載體，相關(guān)研究結(jié)果在小鼠和狨猴模型中均得到了證實，而且這也是將該技術(shù)轉(zhuǎn)化為人類機體研究的重要一步。

這項技術(shù)的關(guān)鍵是適用腺相關(guān)病毒（AAVs），長期以來其一直被認為有希望作為運輸載體的候選者，在數(shù)百年的進化過程中，病毒已經(jīng)進化出了多種有效的方法來進入人類細胞，而科學(xué)家們也開發(fā)出了新方法來利用病毒的特洛伊木馬樣的能力來為人類造福。AAVs由兩種主要組分組成，即稱之為衣殼的外殼（由蛋白質(zhì)所組成）和衣殼內(nèi)的遺傳物質(zhì)；為了利用重組AAVs進行基因療法，研究者從衣殼中移除了病毒的遺傳物質(zhì)，隨后將其替代為用于進行基因治療的基因信息物質(zhì)，比如一個特定的基因或小型治療性分子的編碼信息。

研究者David Goertsen說道，重組的AAVs被基因治療工程師剝奪了復(fù)制能力，從將其改造成為一個用來進行基因治療的工具，它被重新設(shè)計，從而進入人體細胞，如今我們就能利用這種自然生物學(xué)特性為神經(jīng)科學(xué)研究和基因療法的開發(fā)衍生出專門的工具。衣殼的形狀和組成是AAV進入細胞的關(guān)鍵部分，近些年來研究人員一直在研究如何應(yīng)用基因工程工具修飾AAV的衣殼使其能跨越血腦屏障，同時他們還想開發(fā)出新方法來選擇和抵御某些特征，從而就會使得病毒載體對大腦中特定的細胞類型變得更加特殊。

在這項最新研究中，研究人員開發(fā)出了跨越血腦屏障的衣殼，尤其是名為AAV.CAP-B10的衣殼，其能有效進入到腦細胞中，尤其是神經(jīng)元細胞，同時還能避免多種系統(tǒng)性的靶點，包括肝細胞等；重要的是，神經(jīng)元的特異性和肝臟靶向特性的減少不僅會發(fā)生在小鼠機體中，還會發(fā)生在實驗用的狨猴機體中。有了這些新的衣殼，研究人員就能在嚙齒類動物和狨猴機體中檢測多種基因療法策略了，并能構(gòu)建相應(yīng)的證據(jù)將此類策略推向臨床；研究人員能夠?qū)AV衣殼進行工程化設(shè)計的神經(jīng)元趨向性和減少肝臟的靶向性或許就是重要的特征，其或許會導(dǎo)致更加安全和有效的治療大腦疾病的新型療法選擇。

開發(fā)出能在非人類靈長類動物中表現(xiàn)良好的AAV衣殼或許是朝著該技術(shù)用于人類臨床研究的重要一步，此前研究人員并未實現(xiàn)在非人類靈長類機體中成功使用AAV衣殼的突變體，本文中，研究人員所開發(fā)的體內(nèi)方法就能利用名為定向進化的過程來在多個位點對AAV衣殼進行修飾，這或許就能成功產(chǎn)生跨越多個品系小鼠血腦屏障的突變體，正如在狨猴機體中研究的那樣。

本文研究結(jié)果表明，在AAV衣殼表面的多個位點引入多樣性或許就能增加轉(zhuǎn)基因表達的效率和神經(jīng)元的特異性；AAV工程化技術(shù)的力量或許就賦予新的趨向性和組織特異性，正如研究人員對大腦和肝臟研究的那樣，這或許就能擴大其潛在的研究和臨床前應(yīng)用價值，從而為治療大腦疾病提供新的治療性方法。

綜上，研究人員所開發(fā)的衣殼結(jié)構(gòu)或能在大腦中產(chǎn)生不同的轉(zhuǎn)基因表達特性，其中一種對神經(jīng)元表現(xiàn)出了高度的特異性；在嚙齒類動物和非人類靈長類動物機體中跨越具有神經(jīng)元特異性的血腦屏障的能力或許就能為基礎(chǔ)研究和治療性研究提供新的途徑，這或許是自然發(fā)生的病毒血清型無法達到的。

原始出處：

Goertsen, D., Flytzanis, N.C., Goeden, N. et al. AAV capsid variants with brain-wide transgene expression and decreased liver targeting after intravenous delivery in mouse and marmoset. Nat Neurosci 25, 106–115 (2022). doi：10.1038/s41593-021-00969-4