【佳學(xué)基因檢測(cè)】基底細(xì)胞癌的靶向藥物治療及其基因檢測(cè)

基底細(xì)胞癌導(dǎo)讀：

基底細(xì)胞癌是成年人中最常見(jiàn)的皮膚癌。環(huán)境紫外線（UV）是最主要的環(huán)境因素。而不同的基因景賦于了這一腫瘤的異質(zhì)性特點(diǎn)。有的是預(yù)后良好的淺表性或結(jié)節(jié)性病變，而有的則是難以治療的病變?；蚪獯a指導(dǎo)下的基因檢測(cè)成為最新治療指南亮點(diǎn)內(nèi)容。根據(jù)基底細(xì)胞癌的基因突變特征，選擇靶向藥物，可以改善治療效果。臨床研究表明：（i）刺猬通路的激活突變使得基于Hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)通路的抑制劑被優(yōu)先選擇用于治療難以通過(guò)過(guò)手術(shù)或放射治療的病變(ii）高突變負(fù)荷基底細(xì)胞瘤，使用hedgehog抑制劑難以治療，但是可以選用免疫治療；一些試驗(yàn)正在進(jìn)行中。（iii）更多的靶向藥物也會(huì)在基因解碼的基礎(chǔ)上繼續(xù)開發(fā)。大多數(shù)基底細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是手術(shù)，因?yàn)槭中g(shù)可以控制切除邊緣，反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)低。淺表病變可采用非手術(shù)治療，療效顯著。

基底細(xì)胞癌的基因解碼

關(guān)于基底細(xì)胞癌發(fā)生的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因，佳學(xué)基因一直有清楚的認(rèn)知。早期的觀察發(fā)現(xiàn)，一些特定的遺傳性疾病常常與基底細(xì)胞癌的早期發(fā)生密切相關(guān)。Gorlin綜合征（GS）又稱基底細(xì)胞痣綜合征，是一種常見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性皮膚病，以多發(fā)性基底細(xì)胞癌為特征。如果不是于基因特點(diǎn)的總體人群統(tǒng)計(jì)發(fā)病率為1:56000～1:164000。9q22.3–q316上的patched1（PTCH1）基因的部分突變是Gorlin綜合征發(fā)生的內(nèi)在原因。PTCH1基因編碼聲波刺猬配體，基因序列改變會(huì)引起功能失調(diào)，并參與多種腫瘤的癌變過(guò)程。基底細(xì)胞痣綜合征與影響骨骼、皮膚、眼睛和神經(jīng)系統(tǒng)的疾病有關(guān)，同時(shí)也增加了基底細(xì)胞癌產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。其他易患基底細(xì)胞癌的遺傳性疾病有著色性干皮病和Bazex綜合征。

基因解碼科學(xué)家已經(jīng)發(fā)布黑素皮質(zhì)素-1受體（MC1R）基因多態(tài)性與基底細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)之間的遺傳聯(lián)系。MC1R是一種參與黑色素生成的膜G偶聯(lián)蛋白。已經(jīng)知道有大約有80多個(gè)不同的等位基因，它們與紅色頭發(fā)顏色（RHC）這種人體表征有關(guān)。RHC變異不僅使人的頭發(fā)變成為紅色，而且還使人的皮膚具有白晳的膚色、雀斑和對(duì)紫外線的不良曬黑反應(yīng)。一些MC1R變異在非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）、日光性角化病和明顯的彈力纖維增生癥患者中更常見(jiàn)。此外，ASIP和TYR基因的單核苷酸多態(tài)性突變與可增加基底細(xì)胞癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)。這兩個(gè)基因參與黑色素激素的調(diào)節(jié)。TYR基因突變可能導(dǎo)致眼部白化病，這是一種與非黑色素瘤皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的遺傳病?！度说幕蛐蛄凶兓c人體疾病表征》還記載了細(xì)胞色素（CYP）超基因家族和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）超基因家族中發(fā)生的序列變化與基底細(xì)胞癌發(fā)生之間的相關(guān)性。這些基因編碼的蛋白質(zhì)代謝和解毒細(xì)胞機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。

佳學(xué)基因?qū)?93個(gè)基底細(xì)胞癌患者進(jìn)行全外顯子組測(cè)序后進(jìn)行基因解碼分析，以進(jìn)一步完善對(duì)導(dǎo)致基底細(xì)胞發(fā)生的基因突變背后的生活活動(dòng)基礎(chǔ)。這是基因解碼優(yōu)于普通基因測(cè)序和基因解碼的本質(zhì)所在。結(jié)果表明，常見(jiàn)的基因突變，不管是偶發(fā)突變和胚系突變（生殖細(xì)胞突變）都涉及Sonic HedgeHog信號(hào)傳導(dǎo)途徑的組成蛋白質(zhì)。事實(shí)上，85%的散發(fā)突變?cè)诼暡ㄢ盘?hào)傳導(dǎo)分子（如PTCH1、SMO、SUFU、TP53）中存在突變。這些改變主要是由雙嘧啶位點(diǎn)的C到T替換組成，屬于所謂的“UV照射特征”突變。PTCH1的體細(xì)胞突變存在于70-75%的基底細(xì)胞癌患者體內(nèi)。其他患者（10-20%）在平滑（SMO）中出現(xiàn)激活性改變，SMO是Hh通路中的另一個(gè)基因，它作為一個(gè)癌基因通常被PTCH1抑制。最后，一小部分基底細(xì)胞癌患者有PTCH2基因突變?nèi)诤弦种苹颍⊿UFU），其中PTCH2是PITCH1同源基因。這兩具基因同樣屬于Sonic HedgeHog信號(hào)通路組成蛋白編碼基因。盡管一部分基底細(xì)胞癌患者在Hh途徑中沒(méi)有可檢測(cè)到的基因改變，但膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因同源物1（GLI1）和膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因同源物2（GLI2）中顯示出上調(diào)，它們是下游靶向Hh途徑的轉(zhuǎn)錄因子，這意味著激活這種信號(hào)的其他分子可能失調(diào)。

TP53基因的體細(xì)胞失活突變?cè)诨准?xì)胞癌中常見(jiàn)，頻率在40%～65%之間。眾所周知，P53與許多癌癥類型的早期發(fā)病有關(guān)，包括基底細(xì)胞癌，其中P53的雜合性中性缺失似乎與PTCH1相互排斥。

此外，TP53編碼的p53蛋白參與角質(zhì)形成細(xì)胞的衰老，因此其功能的喪失可能有利于BCCs的生長(zhǎng)。有時(shí)，其他途徑也被認(rèn)為有助于基底細(xì)胞癌的發(fā)生，如Hippo-YAP途徑和MYCN/FBXW7途徑。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）途徑、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）途徑以及蛋白激酶C（PKC）家族成員在基底細(xì)胞癌中也有突變，但是很罕見(jiàn)。
 

基底細(xì)胞癌的靶向治療藥物

1、Zyclara（Imiquimod）咪喹莫特

Imiquimod（咪喹莫特）是瑞典制藥公司Meda開發(fā)的是小分子免疫調(diào)節(jié)劑，作為局部免疫療法應(yīng)用于皮膚病變的病灶處。

Hedgehog 通路抑制劑 ：過(guò)去的幾年中，對(duì)Hedgehog信號(hào)通路及其對(duì)BCC進(jìn)展和反復(fù)的影響的更好理解，已經(jīng)導(dǎo)致開發(fā)了幾種靶向該信號(hào)傳導(dǎo)途徑的新療法。目前審批上市可用于治療晚期或反復(fù)性基底細(xì)胞皮膚癌的靶向藥物。

2、Erivedge（Vismodegib）維莫德吉

維莫德吉（vismodegib）適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌（BCC）。維莫德吉（Vismodegib）商品品牌名Erivedge，適用于治療基底細(xì)胞癌（BCC）。維莫德吉于2012年1月30日獲得批準(zhǔn)，是第一個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的Hedgehog信號(hào)通路靶向劑。該藥正在進(jìn)行轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，小細(xì)胞肺癌，晚期胃癌，胰腺癌，成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和軟骨肉瘤的臨床試驗(yàn)。維莫德吉由Genentech生物制藥公司開發(fā)。

商品名：Erivedge

通用名：Vismodegib 維莫德吉

制藥商：Roche/羅氏制藥/DE

規(guī)格：150mg-28膠囊/瓶（盒）

3、Sonidegib（Odomzo）索尼德吉

Odomzo（sonidegib phosphate）磷酸索尼德吉是諾華（Novartis）研發(fā)的一種口服選擇性Smoothened（SMO）抑制劑。SMO是一種7次跨膜蛋白，調(diào)控Hedgehog（Hh）信號(hào)通路，該通路在干細(xì)胞維持、組織修復(fù)、晚期基底細(xì)胞癌中發(fā)揮關(guān)鍵作用。2015年，磷酸索尼德吉獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)，用于治療那些在手術(shù)后或放射治療后出現(xiàn)病情反復(fù)，或是不適合采用手術(shù)或放射治療的局部晚期基底細(xì)胞癌（laBCC）患者。2016年12月太陽(yáng)藥業(yè)以1.75億美元從諾華（Novartis）獲得索尼德吉全球權(quán)益。 2021年02月19日，印度太陽(yáng)藥業(yè)（Sun Pharma）引進(jìn)的磷酸索尼德吉膠囊（sonidegib phosphate）在中國(guó)遞交新藥上市申請(qǐng)并獲得CDE（中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心）受理。 根據(jù)BOLT的國(guó)際多中心隨機(jī)雙盲2期研究結(jié)果，該研究在不適合局部治療的局部晚期基底細(xì)胞癌或轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌成人患者中開展，評(píng)估了磷酸索尼德吉的療效和安全性。經(jīng)中心審查委員會(huì)評(píng)定的數(shù)據(jù)顯示，磷酸索尼德吉200mg劑量組客觀緩解率（ORR）為58%，其中有效緩解率（CR）為5%，部分緩解率（PR）為53%?；准?xì)胞癌（BCC）是常見(jiàn)皮膚癌，占所有非黑色素瘤病例的80%。雖然絕大多數(shù)基底細(xì)胞癌被及早發(fā)現(xiàn)，并且很容易通過(guò)手術(shù)和放療治好，但是有一小部分腫瘤可以進(jìn)展到更深的周圍組織（局部進(jìn)展），或者擴(kuò)散到身體的其他部位（轉(zhuǎn)移），變得更為難治。晚期基底細(xì)胞癌是一種持續(xù)的、痛苦的和高度毀容的癌癥，能嚴(yán)重?fù)p毀外形并危及生命。

索尼德吉（Sonidegib）索尼德吉適用于治療患有局部晚期基底細(xì)胞癌的成人患者，這些患者在手術(shù)或放射治療后反復(fù)，或者不適合手術(shù)或放射治療的患者。

4、Libtayo（Cemiplimab）

Cemiplimab是一種PD-1抑制劑，是針對(duì)T細(xì)胞上免疫檢查點(diǎn)受體PD-1的全人類單克隆抗體。通過(guò)與PD-1結(jié)合，可以阻止癌細(xì)胞使用PD-1途徑抑制T細(xì)胞活化。

2018年，Libtayo已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌（CSCC）或不能接受治好性手術(shù)或放療的局部晚期CSCC患者。

2021年02月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Libtayo（Cemiplimab- rwlc）拓展適應(yīng)癥，治療適用于先前已用Hedgehog蛋白通路抑制劑（HHI）治療或不適合HHI的晚期基底細(xì)胞癌（BCC）患者。

Libtayo（Cemiplimab-rwlc）是一種PD-1抑制劑，是針對(duì)T細(xì)胞上免疫檢查點(diǎn)受體PD-1的全人類單克隆抗體。通過(guò)與PD-1結(jié)合，可以阻止癌細(xì)胞使用PD-1途徑抑制T細(xì)胞活化。2018年，Libtayo被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為不適合治好性手術(shù)或治好性放射治療的成人轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌（CSCC）或局部晚期CSCC的首個(gè)全身治療藥物。

2021年02月10日，Regeneron Pharmaceuticals，Inc.（再生元）和賽諾菲（Sanofi）宣布，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了PD-1抑制劑Libtayo（Cemiplimab- rwlc）拓展適應(yīng)癥，治療先前已用Hedgehog蛋白通路抑制劑（HHI）治療或不適合HHI治療的晚期基底細(xì)胞癌（BCC）患者。

這一批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)開放標(biāo)簽，多中心非隨機(jī)2期臨床試驗(yàn)。總計(jì)112名患者納入療效分析。試驗(yàn)結(jié)果表明，在轉(zhuǎn)移性BCC患者中，Libtayo達(dá)到21%的確認(rèn)客觀緩解率（ORR）。在晚期局部BCC患者中，Libtayo達(dá)到29%的客觀緩解率，其中有效緩解率為6%。

在美國(guó)，Libtayo在其批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中的通用名稱是cemiplimab-rwlc，其中rwlc是根據(jù)FDA頒布的《生物制品工業(yè)非專有命名指南》指定的后綴。在美國(guó)境外，Libtayo在其批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中的通用名稱為cemiplimab。

針對(duì)基底細(xì)胞癌的靶向用藥基因檢測(cè)

鑒于可以驅(qū)動(dòng)基底細(xì)胞癌發(fā)生的腫瘤基因涉及到多個(gè)信號(hào)通路，多個(gè)基因。為保證一次檢測(cè)，可以覆蓋全部所有的驅(qū)動(dòng)基因，建議做腫瘤850基因檢測(cè)。為了發(fā)現(xiàn)胚系突變，建議做腫瘤致病基因鑒定基因解碼。 腫瘤正確用藥基因檢測(cè)可以取腫瘤組織和靜脈血進(jìn)行檢測(cè)（需要特殖抽血管），而基底細(xì)胞癌的遺傳性基因檢測(cè)只需要用EDTA抗凝管抽到2-5ml靜脈血就行了。

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