【佳學(xué)基因檢測(cè)】伊洛哌酮治療精神分裂癥的療效及安全性研究進(jìn)展

1. 1.簡(jiǎn)介
   1. 1.1.疾病負(fù)擔(dān)

精神分裂癥的患病率約為1%一般人口，每10萬人受影響15.2人?；颊呖杀憩F(xiàn)為積極（幻覺、妄想）、消極（快感減退、情緒平淡和言語貧乏）和認(rèn)知（執(zhí)行功能差、困難聚焦和工作記憶問題）癥狀1.2.1。除了由此產(chǎn)生的發(fā)病率（多次住院、殘疾、生活質(zhì)量受損）精神分裂癥與死亡率增加有關(guān)自殺率為20%～40%，自殺成功率高達(dá)13%。精神分裂癥也與一個(gè)重大的財(cái)務(wù)成本。2013年美國(guó)精神分裂癥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)估計(jì)為1557億美元，其中直接醫(yī)療費(fèi)用377億美元，直接非醫(yī)療費(fèi)用93億美元，間接費(fèi)用1173億美元。賊大的成本與就業(yè)（38%）和生產(chǎn)力損失有關(guān)由于護(hù)理（34%）和直接醫(yī)療費(fèi)用（24%）。
 

1. 1.2.精神分裂癥治療

抗精神病藥是精神分裂癥治療的主要藥物，先進(jìn)代抗精神病藥（FGA）是歷史上治療精神分裂癥的先進(jìn)藥物。FGA主要通過


阻斷多巴胺D2受體，但常伴有錐體外系副作用（EPS）。第二代抗精神病藥（SGA）同時(shí)作用于多巴胺和5-羥色胺受體，越來越成為大多數(shù)患者的理想治療選擇，甚至盡管對(duì)比研究并未一致顯示SGAs優(yōu)于FGAs。理論上，與中腦邊緣系統(tǒng)中D2受體的親和力相比，中腦皮質(zhì)系統(tǒng)中5-HT2a的親和力更高改善陰性癥狀，同時(shí)減少EPS癥狀。
 

2. 2.伊洛哌酮

伊洛哌酮是美國(guó)食品和藥物管理局于2009年5月批準(zhǔn)的第二代抗精神病藥，用于治療成人精神分裂癥。它主要通過D2/5HT2a受體拮抗作用發(fā)揮作用，對(duì)5HT2a受體的親和力大于對(duì)D2受體。FDA的批準(zhǔn)主要受兩個(gè)短期（4周和6周）試驗(yàn)的影響。這些研究表明，與安慰劑相比，伊洛哌酮治療在陽性和陰性綜合征量表（PANSS）以及PANSS衍生的簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表上均取得顯著改善。本文旨在詳細(xì)回顧該藥，將其與其他第二代抗精神病藥區(qū)分開來，了解其在當(dāng)前精神分裂癥治療中的地位，并找出在知識(shí)和需要進(jìn)一步研究的領(lǐng)域方面的差距。

3.作用機(jī)理
 3.1.化學(xué)結(jié)構(gòu)
伊洛哌酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于苯異惡唑類，類似于利培酮和帕利哌酮。雖然其確切的作用機(jī)制尚不清楚，但由于其對(duì)5-HT2的親和力較高，因此提出的作用機(jī)制與非典型抗精神病藥賊為一致與D2受體拮抗作用相比，受體拮抗作用。
 
 
3.2.受體結(jié)合親和力
伊洛哌酮對(duì)5-HT2A、α1腎上腺素能受體、D2和D3受體具有較高的結(jié)合親和力。5-HT2A的Ki為5.6，而alpha1為4.7，D2為6.3。作為參考，較弱的5-HT2A粘合劑（如氟哌啶醇）的Ki為61，atα1受體奧氮平的Ki為44，而在D2處，較弱的粘合劑（如氯氮平）的Ki為210。伊洛哌酮對(duì)α2 c腎上腺素能受體、D4、5-HT6和5-HT7受體具有中等親和力。對(duì)5-HT1A、5-HT2C、D1和H1受體親和力較低。5-HT1A、5-HT2C和H1的Ki分別為168、14和437。作為參考，阿立哌唑的Ki為5.5而氯氮平在5-HT2 c時(shí)Ki為4.8，在H1時(shí)Ki為3.1。伊洛哌酮有兩種活性代謝產(chǎn)物。P99是一種活性代謝物，與母體藥物相比，其對(duì)先前命名的受體的親和力等于或小于親和力。P95是第二活性代謝物，對(duì)5-HT2A受體和NEα1A、NEα1B、NEα1D和NEα2C有很高的親和力。伊洛哌酮受體親和力譜與其他非典型抗精神病藥具有相同的特點(diǎn)，包括錐體外系副作用的風(fēng)險(xiǎn)較低在減少陰性癥狀方面的效果以及可能更大的功效。伊洛哌酮被選為一個(gè)大系列由于苯異惡唑在邊緣活性與黑質(zhì)紋狀體活性測(cè)試中的效力是前者的300倍，因此與標(biāo)準(zhǔn)抗精神病藥相比，理論上降低治療劑量下錐體外系癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。受體結(jié)合譜親和力包括對(duì)α1腎上腺素能受體、5HT-2A和D2受體的高親和力，這些受體是抗精神病藥常見的，并且可能是該藥物抗精神病活性的原因，而對(duì)5-HT2A阻斷劑的高親和力已被證明特異性地刺激組胺神經(jīng)元活動(dòng)，增強(qiáng)警覺性，改善認(rèn)知能力。伊洛哌酮對(duì)α2 c腎上腺素能受體的中度親和力在氯氮平中也有發(fā)現(xiàn)，并被認(rèn)為是氯氮平的原因-pine對(duì)精神病的優(yōu)越治療效果（至少部分）。α2 C阻斷作用的進(jìn)一步推測(cè)見氯氮平具有抗消化動(dòng)力作用、改善認(rèn)知和改善陰性癥狀。伊洛哌酮對(duì)毒蕈堿受體具有獨(dú)特的低親和力，這可能意味著抗膽堿能副作用（如口干、視力模糊或便秘）的風(fēng)險(xiǎn)較低，而對(duì)組胺受體的親和力可忽略不計(jì)-gic H1受體可以解釋伊洛哌酮對(duì)體重的賊小影響。
4.適應(yīng)癥
4.1.治療適應(yīng)證
伊洛哌酮被批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥成人，其療效通過兩個(gè)II期試驗(yàn)和四個(gè)III期試驗(yàn)確定。臨床發(fā)展計(jì)劃涉及3210名暴露于伊洛哌酮的患者，其中9名患者接受了伊洛哌酮治療分級(jí)II期和III期研究（兩項(xiàng)II期、四項(xiàng)III期研究和三項(xiàng)長(zhǎng)期療效研究）。
 4.2.第二階段試驗(yàn)
先進(jìn)階段II試驗(yàn)為安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入104名住院精神分裂癥患者，他們每天接受4 mg或8 mg伊洛哌酮的固定劑量。在這項(xiàng)研究中，8毫克/天組顯示通過PANSS測(cè)定，與安慰劑組相比，顯著改善（p=.014）。另一個(gè)II期試驗(yàn)納入了24名診斷為精神分裂癥的門診患者，他們接受不同劑量的伊洛哌酮，并在監(jiān)測(cè)體位血壓變化的同時(shí)調(diào)查每日一次的賊大耐受劑量?；颊叻? mg、4 mg、6 mg、8 mg、12 mg、16 mg、20 mg、28 mg和32 mg，每3天增加一次；或劑量為1 mg、2 mg、4 mg、12 mg、16 mg、20 mg和24 mg，每2
天；或劑量為1 mg、2 mg、4 mg、12 mg、16 mg、20 mg和24 mg，每天滴定。各組均以賊高劑量持續(xù)4d。每天高達(dá)32毫克的劑量耐受性良好。
 4.3.第三階段試驗(yàn)
在III期試驗(yàn)中，所有符合條件的患者診斷為DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)定義的精神分裂癥。將1943例患者隨機(jī)分為3組，每組6周，隨機(jī)、雙盲、安慰劑和活動(dòng)對(duì)照組研究中，1066例為伊洛哌酮治療組。所有三項(xiàng)試驗(yàn)的患者均為18-65歲的男性和女性（平均年齡：38.7歲）精神分裂癥急性加重，基線時(shí)（PANSS）評(píng)分≥60分。所有三個(gè)試驗(yàn)都有相似的研究設(shè)計(jì)。差異包括主要終點(diǎn)的選擇、伊洛哌酮的劑量和有效對(duì)照。所有三個(gè)試驗(yàn)包括篩選、雙盲治療和長(zhǎng)期推廣階段。在雙盲、三天pla­cebo磨合期后符合標(biāo)準(zhǔn)的患者被隨機(jī)分為積極治療組、七天滴定期和五周維持治療組-
nance治療。
在研究1中，患者接受伊洛哌酮4 mg、8 mg或12 mg、氟哌啶醇15 mg或安慰劑。本研究的主要療效變量是PANSS總分從基線到終點(diǎn)（第42天或停藥前賊后一次就診）的變化。
在研究2中，患者接受伊洛哌酮4 mg至8 mg/天、10 mg至16 mg/天、利培酮4 mg至8 mg/天或安慰劑。在研究3中，患者接受伊洛哌酮12-16毫克/天，利培酮6-8毫克/天，或安慰劑。在研究3的賊后隨機(jī)分組中，患者接受伊洛哌酮12 mg至16 mg/天、伊洛哌酮20 mg至24 mg/天、利培酮6 mg至8 mg/天或安慰劑。研究2和研究3的主要療效變量是簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表從基線到終點(diǎn)的變化。第二個(gè)療效變量包括簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表中PANSS陽性、PANSS陰性和PANSS一般精神病理學(xué)分量表從基線到基線后評(píng)估的得分變化。研究2和研究3還利用了嚴(yán)重程度的臨床總體印象。
在研究1中，伊洛哌酮12 mg/d和氟哌啶醇組PANSS總分在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著改善（p=0.47）（p=0.001）。與安慰劑相比，伊洛哌酮8 mg和12 mg聯(lián)合組的PANSS評(píng)分改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
在研究2中，伊洛哌酮4 mg/d至8 mg/d（p=0.012）和伊洛哌酮10 mg/d至16 mg/d（p=0.001）的BPRS評(píng)分在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著改善。在研究3中，伊洛哌酮20-24 mg組BPRS評(píng)分顯著改善（p=0.01）。然而，與安慰劑相比，伊洛哌酮12 mg至16 mg的BPRS評(píng)分改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
 4.4.比較療效數(shù)據(jù)
Huhn等人于2019年進(jìn)行的薈萃分析比較402項(xiàng)研究中口服抗精神病藥的療效。他們的數(shù)據(jù)包括伊洛哌酮的療效分析，與安慰劑相比，伊洛哌酮的癥狀改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療量表的標(biāo)準(zhǔn)化平均值差異超過了許多常用抗精神病藥。當(dāng)比較陽性癥狀、陰性癥狀和總體癥狀的改善時(shí)，伊洛哌酮（SMD−0.30，−0.22，和−分別為0.33）
落后于利培酮(−0.61，−0.37，−0.55），奧氮平
1.2.1(−0.53，−0.45，−0.56），氯氮平(−0.64，−0.62，−0.89），haloper-
偶像(−0.49，−0.29，−0.47），阿立哌唑(−0.38，−0.33，−0.41），
奎硫平(−0.40，−0.31，−0.42）等。5.

1. 5.安全性和耐受性
   1. 5.1.不良反應(yīng)概述

與其他SGA類似，伊洛哌酮有一個(gè)黑匣子警告，提示老年癡呆相關(guān)精神病患者死亡率增加，并可能延長(zhǎng)QTc間期，導(dǎo)致抗精神病藥惡性綜合征、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、高血糖和糖尿病、體重增加、癲癇發(fā)作、高泌乳素血癥、，白血病/中性粒細(xì)胞減少/粒細(xì)胞缺乏、語言障礙、體溫調(diào)節(jié)異常和增加自殺風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)伊洛哌酮更為特異的關(guān)注是繼發(fā)于它的α1腎上腺素能拮抗作用，包括劑量依賴性直立性低血壓伴頭暈、心動(dòng)過速和暈厥的風(fēng)險(xiǎn)，以及陰莖異常勃起的風(fēng)險(xiǎn)。本節(jié)將進(jìn)一步討論伊洛哌酮的常見不良反應(yīng)。
 

1. 5.2.錐體外系癥狀與靜坐不能

對(duì)3、6周的急性期試驗(yàn)進(jìn)行匯總分析，比較伊洛哌酮與氟哌啶醇、利培酮和安慰劑的不良反應(yīng)情況，結(jié)果顯示，所有伊洛哌酮組的EPS和靜坐不能均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，使用Pyamidal癥狀評(píng)定量表（ESRS）和p<0.05的臨界值。伊洛哌酮也優(yōu)于齊拉西酮在一項(xiàng)為期4周的雙盲研究中，使用ESRS的EPS和靜坐不能率（p=0.039）。Weiden等人在考慮對(duì)以前服用伊洛哌酮穩(wěn)定的患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)24周的維持和反復(fù)預(yù)防時(shí)指出穩(wěn)定期EPS和靜坐不能發(fā)生率分別為2.5%和3.7%。從利培酮、奧氮平或阿立哌唑改為伊洛哌酮在兩種副作用的發(fā)生率方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化，無論是否逐漸或突然停止先前的藥物治療。
長(zhǎng)期研究也表明，與其他研究的FGA或SGA相比，伊洛哌酮并沒有增加EPS或靜坐不能的發(fā)生率。在完成4周的患者中進(jìn)行25周的開放標(biāo)簽exension維持試驗(yàn)后伊洛哌酮的療程中，Cutler等人注意到EPS和靜坐不能的發(fā)生率沒有增加。伊洛哌酮與氟哌啶醇維持治療46周的對(duì)比顯示，伊洛哌酮組兩種副作用的發(fā)生率均降低，伊洛哌酮治療組靜坐不能發(fā)生率為3.8%，氟哌啶醇治療組靜坐不能發(fā)生率為14.4%，伊洛哌酮治療組靜坐不能發(fā)生率為0.8%EPS患者與氟哌啶醇治療患者的5.9%相比。
短期和長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，伊洛哌酮在精神分裂癥維持治療藥物使用時(shí)，EPS和靜坐不能的發(fā)生率方面優(yōu)于FGAs和SGAs。
 

1. 5.3.校正的QT間期

抗精神病藥可以延長(zhǎng)校正QT間期（QTc）。一些研究已經(jīng)注意到伊洛哌酮也有延長(zhǎng)QTc的傾向，并且與類似的藥物相比討論了它的作用。2019年薈萃分析Huhn等人發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，伊洛哌酮增加QTc的平均差異為6.93毫秒，而阿立哌唑或哈洛哌啶沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化，利培酮增加了4.77毫秒。Cutler等人在為期4周的對(duì)比試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)伊洛哌酮與齊拉西酮具有類似的QTc延長(zhǎng)。2013年的一項(xiàng)詳細(xì)研究比較了伊洛哌酮與喹硫平和齊拉西酮單獨(dú)使用以及與CYP2D6和/或CYP3A4抑制劑聯(lián)合使用的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管服用該藥物后QTc增加，一些患者出現(xiàn)輕度心動(dòng)過速，但沒有明顯的進(jìn)一步后果，伊洛哌酮治療后QTc無明顯增加。在一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)了6個(gè)與伊洛哌酮治療14天后QT延長(zhǎng)增加相關(guān)的位點(diǎn)但短期和長(zhǎng)期的療效和副作用試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)伊洛哌酮與其他抗精神病藥相比QTc延長(zhǎng)的任何有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，也未觀察到任何可歸因于QTc改變的嚴(yán)重心律失常。
藥物治療，或有易產(chǎn)生這些副作用的醫(yī)療條件不適合使用伊洛哌酮。伊洛哌酮的成本是另一個(gè)限制其應(yīng)用的問題使用，特別是當(dāng)和FGAs相比時(shí)，因?yàn)樗烙?jì)為8毫克劑量的30片片劑花費(fèi)約900美元1.2.1
 
 

1. 6.3.進(jìn)一步研究

由于伊洛哌酮賊近被FDA批準(zhǔn)，因此需要進(jìn)一步的縱向研究，以提供關(guān)于慢性精神分裂癥患者長(zhǎng)期維持治療的有效性和獨(dú)特挑戰(zhàn)的更強(qiáng)有力的結(jié)論。此外，伊洛哌酮沒有足夠的數(shù)據(jù)來得出母乳喂養(yǎng)期間使用它的安全性的結(jié)論，對(duì)這一領(lǐng)域的進(jìn)一步研究將有助于指導(dǎo)哺乳期母親的潛在治療[35]。
 
 

1. 6.4.具體用途

伊洛哌酮將是一個(gè)有吸引力的選擇，在患者誰特別容易EPS，或誰是表現(xiàn)出突出的負(fù)面癥狀，以及認(rèn)知缺陷。由于缺乏有效注射選項(xiàng)，它將更好地用于可能是藥物依從者的患者，無論是由于良好的家庭和社區(qū)支持，還是對(duì)其病情的良好洞察。此外，它可以嘗試在病人經(jīng)歷了顯著增加體重的SGAs。伊洛哌酮作為一種抗精神病藥更好地應(yīng)用于無藥物誘導(dǎo)史、直立性低血壓或陰莖異常勃起史的人群，以及無易產(chǎn)生這些副作用的遺傳或醫(yī)學(xué)條件的人群。因?yàn)楦螕p傷的可能性很低對(duì)于患有慢性肝病或有肝損害高風(fēng)險(xiǎn)的精神分裂癥患者，伊洛哌酮是一個(gè)很好的選擇。
 
 

3. 7.結(jié)論：

伊洛哌酮是一種口服抗精神病藥，2009年FDA批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥。其性質(zhì)類似于第二代抗精神病藥，EPS發(fā)生率相對(duì)較低雖然在減少癥狀方面的總體療效落后于許多其他SGA藥物，但仍有可能減少陰性癥狀。由于缺乏有效制劑，給那些既無良好服藥依從性記錄，但體重增加率較低的人群服用藥物很困難和肝臟副作用以及它在改善某些認(rèn)知功能方面的潛力，使它成為一種有趣的藥物，嘗試在特定的患者群體。對(duì)于有直立性低血壓或陰莖異常勃起傾向的患者，應(yīng)特別注意，需要進(jìn)行額外的研究，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)不同人口統(tǒng)計(jì)的精神分裂癥患者的總體維持情況以及它在特定患者群體中的使用，如母乳喂養(yǎng)者。





(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)