2017年4月，患兒，男性，6歲，因“突發(fā)意識不清伴抽風(fēng)1 h”于2014-02-15入院。病史采集：0.5 d前（入院當(dāng)日）突然出現(xiàn)意識不清、呼之不應(yīng)、全身無力癥狀，1 h前（就診途中）發(fā)生驚厥，表現(xiàn)為牙關(guān)緊閉、口吐泡沫、雙眼凝視、頸項(xiàng)強(qiáng)直、四肢抽搐，急診考慮為“驚厥待診”給予降溫、鎮(zhèn)靜處理后收入院。家族史：患兒祖父有色素脫失斑史，驚厥史不詳，患兒父親有皮膚色素脫失斑及面部血管纖維瘤，有驚厥發(fā)作史。既往史：生后即發(fā)現(xiàn)皮膚色素脫失斑，嬰幼兒期驚厥發(fā)作數(shù)次，智力發(fā)育落后于同齡兒，情緒易激動(dòng)，受責(zé)備時(shí)有抓打頭部等自傷行為。3周歲至今尚無驚厥發(fā)作。
體格檢查：體溫36.5 ℃，心率100次/min，呼吸27次/min，血壓96/64 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，體重18 kg。身材矮小，營養(yǎng)不良，意識清楚。無皮疹，頸部觸及數(shù)個(gè)黃豆大小可活動(dòng)淋巴結(jié)，質(zhì)中。咽(－)，雙肺呼吸音粗，可聞及少許粗濕啰音。心(－)。腹平坦，腹壁靜脈曲張顯露，右下腹可見兩個(gè)手術(shù)瘢痕，無壓痛、反跳痛。肝肋下4 cm，質(zhì)中，邊銳，無觸痛，脾肋下1 cm，質(zhì)軟，邊銳，無觸痛。腸鳴音正常，雙側(cè)睪丸未有效降入陰囊。脊柱四肢活動(dòng)自如，無畸形，可見杵狀指(趾)，下肢無浮腫。四肢肌力、肌張力無異常，克、布氏征陰性，雙側(cè)巴氏征(－)。
進(jìn)一步檢查：血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白及ESR正常；大便常規(guī)見脂肪顆粒；肝功能不同程度升高：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶71.8 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶118.0 U/L，總膽汁酸205.5 μmol/L，堿性磷酸酶394 U/L，r－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶169 U/L，其余未見異常；血脂降低：膽固醇2.3 mmol/L，高密度脂蛋白0.44 mmol/L，低密度脂蛋白1.21 mmol/L；免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgE未見異常，類風(fēng)濕因子(－)，T/B細(xì)胞亞群未見異常，抗核抗體、抗雙鏈DNA、抗Sm抗體均陰性、血糖、微量元素及凝血功能未見異常，乙型及丙性肝炎抗體(－)，梅毒及HIV檢測(－)；多次痰及肺泡灌洗液培養(yǎng)為銅綠假單胞菌，余病原學(xué)檢查無陽性發(fā)現(xiàn)，心臟彩超正常，腹部B超示肝臟彌漫性纖維化。進(jìn)一步腹部增強(qiáng)CT提示懷疑肝間質(zhì)纖維化，肝硬化、脾大、門脈高壓、側(cè)支形成；門靜脈肝內(nèi)分支變細(xì)；胰腺顯示欠佳。住院期間多次行支氣管鏡檢見鼻咽部大量黃白色膿性分泌物，鼻竇口可吸出大量黃白色黏性分泌物，氣管、左右主支氣管及各葉段支氣管管腔內(nèi)均可見大量黃白色膿性分泌物。完善囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)基因檢測，發(fā)現(xiàn)患兒CFTR基因c.648G存在純合突變(圖12)，并檢測患兒父母CFTR基因，均為c.648G>A的雜合子(圖13)?？紤]患兒診斷為囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)。
在某基因檢測公司囊性纖維化全套基因檢測沒有發(fā)現(xiàn)基因變化。經(jīng)醫(yī)生推薦選擇佳學(xué)基因致病基因鑒定基因解碼。
佳學(xué)基因取患兒3ml抗凝靜脈血，采用致病基因鑒定基因解碼技術(shù)發(fā)現(xiàn)患兒TSC2基因C.481+5G>T存在雜合突變,該病為顯性遺傳。雙親中未以生突變，屬患兒在發(fā)育過程中的新發(fā)突變。該突變在千人數(shù)據(jù)庫、dbSNP數(shù)據(jù)庫、ESP6500基因數(shù)據(jù)庫均未記載。
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患兒所含有的一個(gè)突變基因，未在父母中發(fā)現(xiàn)，是個(gè)體發(fā)育中的新發(fā)突變，可自然生育第二胎。
導(dǎo)致該患者罹患疾病的基因突變位點(diǎn)不存在于任何國際、國內(nèi)數(shù)據(jù)庫中，包括千人數(shù)據(jù)庫、dbSNP數(shù)據(jù)庫、ESP6500基因數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫均不包含此位點(diǎn)。根據(jù)國際數(shù)據(jù)庫設(shè)計(jì)的基因檢測和采用數(shù)據(jù)庫比對方法所進(jìn)行的基因解讀分析無法找到并明確患者的致病基因。需要采用致病基因鑒定基因解碼的方法解讀獨(dú)特基因序列的病理影響才能找到致病基因。
結(jié)節(jié)性硬化癥（Tuberous sclerosis complex，TSC）又稱Bourneville病，是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)皮膚綜合征,發(fā)病率約為1/6000-10000。是一種由基因的序列變化引起的基因病、遺傳病?；蜃兓蛄胁糠诌z傳自父母，部分是由個(gè)體的發(fā)育過程中自發(fā)產(chǎn)生的。臨床常見特征是面部皮脂腺瘤、癲癇發(fā)作和智能減退。表現(xiàn)為多器官受累，主要累及源于外胚層組織的器官，如神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和眼等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是該病致死及致殘率的更主要原因，病理改變表現(xiàn)為神經(jīng)膠質(zhì)增生性硬化結(jié)節(jié)，90%患者出現(xiàn)室管膜下膠質(zhì)結(jié)節(jié)，70%有皮質(zhì)或皮質(zhì)下結(jié)節(jié)。6-14%患者可出現(xiàn)室膜管下巨細(xì)胞星型細(xì)胞瘤（SEGA），這種腫瘤可阻塞脊液通路致腦積水和顱內(nèi)壓增高。神經(jīng)系統(tǒng)損害為本病更常見嚴(yán)重癥狀，主要表現(xiàn)為1、癲癇：發(fā)病率約占70-90%，自嬰幼兒期開始，發(fā)作樣式多樣，可自痙攣癥開始，至部分性局灶性或反復(fù)性發(fā)作、性大發(fā)作。2、智能減退：多進(jìn)行性加重。癲癇發(fā)作伴高峰節(jié)律異常腦電圖者常有嚴(yán)重的智能障礙，部分患者可表現(xiàn)為孤獨(dú)癥。3、少數(shù)可有神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，如錐體外系體征或單癱、偏癱、截癱、腱反射亢進(jìn)等。Roach等2004年建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)為目前臨床診斷TSC的指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)。但仍需要同其他多系統(tǒng)疾病進(jìn)行鑒別診斷。根據(jù)基因定位可將結(jié)節(jié)硬化癥分為二型：TSC1，TSC2。TSC1和TSC2突變分別引起錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白（hamartin）和結(jié)節(jié)蛋白(tuberin)功能異常，影響其細(xì)胞分化調(diào)節(jié)功能，從而導(dǎo)致各個(gè)胚層細(xì)胞生長和分化異常。遺傳方式為常染色體顯性遺傳，家族性病例約占三分之一，即由父母一方遺傳而來突變的TSC1或TSC2基因；散發(fā)病例約占三分之二，即出生時(shí)患者攜帶新突變的TSC1或TSC2基因，并無家族成員患病。家族性患者TSC1基因突變較為多見，而散發(fā)性患者TSC2基因突變較為常見。
本例患兒具有皮膚色素脫失斑、反復(fù)驚厥癥狀和明確家族史，TSC較為典型但未引起重視，院外多次被誤診為“高熱驚厥”。這提示對該類患兒應(yīng)注意詳細(xì)采集病史及其家族史，并仔細(xì)進(jìn)行體格檢查及采取必要輔助檢查以盡早明確診斷。部分TSC患兒以驚厥為先進(jìn)癥狀就診，被誤診為“癲癇”，后經(jīng)影像學(xué)檢查確診為TSC。目前TSC無特異性治療方法，常采用對癥治療，如控制癲癇發(fā)作，嬰兒痙攣可采用促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）治療，并應(yīng)用脫水劑降低顱內(nèi)壓，若腦脊液循環(huán)受阻則可手術(shù)治療，對面部皮脂腺瘤可行整容術(shù)治療。此外，本例患兒日常生活出現(xiàn)性格精神改變，在受到家長責(zé)備時(shí)有抓打頭部等自傷行為，提示對該類患兒應(yīng)注意心理疏導(dǎo)。經(jīng)佳學(xué)基因解碼后，患者可優(yōu)先采用國際上正在研發(fā)的新型治療藥物，同時(shí)進(jìn)入基因矯正優(yōu)先治療序列。
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