【佳學(xué)基因檢測】McCune-Albright綜合征風(fēng)險檢測在哪兒做比較好？

遺傳病、罕見病基因檢測導(dǎo)讀：

纖維異常增生是一種罕見的嵌合病癥，其中骨骼被結(jié)構(gòu)不健全的纖維骨組織取代。 它是由 GNAS 中散發(fā)的合子后激活突變引起的，導(dǎo)致受影響組織中 GαS 蛋白信號傳導(dǎo)失調(diào)。 這表現(xiàn)為廣泛的臨床表現(xiàn)，從不明顯的孤立性病變到伴有畸形、骨折、功能障礙和疼痛的嚴(yán)重疾病。 纖維異常增生可能單獨存在或與功能亢進的內(nèi)分泌病和咖啡牛奶斑相關(guān)，稱為 McCune-Albright 綜合征。 佳學(xué)基因檢測總結(jié)了通過基因解碼對纖維異常增生病理生理學(xué)的理解，描述了關(guān)鍵的臨床前和臨床研究，并詳細介紹了當(dāng)前的診斷和治療方法。

纖維增生異常與McCune-Albright綜合征基因檢測基礎(chǔ)知識：

纖維異常增生 (纖維異常增生) 是一種罕見的嵌合病，導(dǎo)致正常骨骼被纖維骨組織替代。 由此產(chǎn)生的骨骼被削弱，容易骨折和畸形，導(dǎo)致疼痛和功能障礙。 由于不同程度的嵌合體，纖維異常增生 具有廣泛的臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致從無癥狀到嚴(yán)重致殘的疾病。 纖維異常增生 可能單獨發(fā)生，或與骨骼外疾病一起發(fā)生，包括色素沉著過度的皮膚病變和功能亢進的內(nèi)分泌病。 纖維異常增生 和一種或多種骨骼外特征的組合稱為 McCune-Albright 綜合征 (MAS)。
 

McCune-Albright 綜合征是一種影響骨骼、皮膚和幾種產(chǎn)生激素（內(nèi)分泌）組織的疾病。

McCune-Albright 綜合征患者的骨骼中會出現(xiàn)異常的疤痕樣（纖維）組織區(qū)域，這種情況稱為多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良。 多骨癥是指多處骨骼可能出現(xiàn)異常區(qū)域（病灶）； 它們通常局限于身體的一側(cè)。 用纖維組織替代骨骼可能導(dǎo)致骨折、生長不均勻和畸形。 當(dāng)顱骨和頜骨發(fā)生病變時，會導(dǎo)致面部生長不均勻（不對稱）。 長骨也可能出現(xiàn)不對稱； 腿骨的不均勻生長可能導(dǎo)致跛行。 也可能發(fā)生脊柱異常彎曲（脊柱側(cè)彎）。 骨骼病變可能會癌變，但這種情況發(fā)生在不到 1% 的 McCune-Albright 綜合征患者身上。

除了骨骼異常外，受影響的個體通常會有淺棕色的皮膚斑塊，稱為牛奶咖啡斑，可能從出生就存在。 McCune-Albright 綜合癥中牛奶咖啡斑點的不規(guī)則邊界經(jīng)常被比作緬因州海岸的地圖。 相比之下，其他疾病中的牛奶咖啡斑點具有平滑的邊界，與加利福尼亞海岸相比。 與骨骼病變一樣，McCune-Albright 綜合征中的牛奶咖啡斑可能只出現(xiàn)在身體的一側(cè)。

患有 McCune-Albright 綜合征的女孩可能會提早進入青春期。 這些女孩通常在 2 歲時出現(xiàn)月經(jīng)出血。這種月經(jīng)提前出現(xiàn)被認為是由過量的雌激素引起的，雌激素是一種女性性激素，由其中一個卵巢中發(fā)育的囊腫產(chǎn)生。 不太常見的是，患有 McCune-Albright 綜合征的男孩也可能會出現(xiàn)青春期提前。

McCune-Albright 綜合征患者也可能出現(xiàn)其他內(nèi)分泌問題。 甲狀腺是頸部底部的蝴蝶形器官，可能會變大（稱為甲狀腺腫）或形成稱為結(jié)節(jié)的腫塊。 大約 50% 的受影響個體會產(chǎn)生過量的甲狀腺激素（甲狀腺功能亢進癥），導(dǎo)致心率加快、高血壓、體重減輕、顫抖、出汗和其他癥狀。 腦垂體（大腦底部的一種結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生多種激素）可能會產(chǎn)生過多的生長激素。 過量的生長激素會導(dǎo)致肢端肥大癥，這是一種以手腳粗大、關(guān)節(jié)炎和通常被描述為“粗糙”的獨特面部特征為特征的疾病。 過度的生長激素分泌也可能導(dǎo)致骨骼中纖維異常增生的擴大，最明顯的是顱骨。 極少數(shù)情況下，受影響的個體會出現(xiàn)庫欣綜合征，即腎上腺產(chǎn)生的皮質(zhì)醇激素過多，腎上腺是位于每個腎臟頂部的小腺體。 庫欣綜合征會導(dǎo)致面部和上半身體重增加、兒童生長緩慢、皮膚脆弱、疲勞和其他健康問題。 在 McCune-Albright 綜合征患者中，庫欣綜合征僅在 2 歲之前發(fā)生。

McCune-Albright 綜合征也可能出現(xiàn)其他器官和系統(tǒng)的問題，例如稱為息肉的非癌性（良性）胃腸道增生和其他異常。

佳學(xué)基因檢測對McCune-Albright 綜合征的大數(shù)據(jù)分析

纖維異常增生/McCune-Albright綜合征的流行病學(xué)了解甚少。 輕度、無癥狀的 纖維異常增生 通常在影像學(xué)研究中偶然發(fā)現(xiàn)，許多患者可能未被確診。 此外，纖維骨性病變的特征較差，這可能導(dǎo)致孤立性骨病變患者被過度診斷為單發(fā)性 纖維異常增生。 此外，被診斷為“單發(fā)性”纖維異常增生 的患者可能無法針對多發(fā)性和內(nèi)分泌疾病進行適當(dāng)?shù)脑u估，因此難以確定這些亞型的相對患病率。 一項包含 487 名診斷為顱面 纖維異常增生 患者的 18 個系列的薈萃分析報告稱，56% 患有單骨病，47% 患有多骨病，7% 患有 MAS。 目前尚不清楚是否對這些患者進行了亞臨床內(nèi)分泌疾病篩查，從而質(zhì)疑這些發(fā)現(xiàn)的普遍性。

McCune-Albright綜合征的致病基因鑒定基因解碼：基因檢測的科學(xué)依據(jù)

纖維異常增生/McCune-Albright綜合征是由染色體 20q13.3 上 GNAS 位點的偶發(fā)性合子后突變引起的。 人類 GNAS 基因座非常復(fù)雜，編碼四種主要轉(zhuǎn)錄本 GαS、XLαS、NESP55 和 A/B，以及反義轉(zhuǎn)錄本 GNAS-AS1（圖 1）。 有義轉(zhuǎn)錄本是通過使用四個不同的啟動子并將四個獨特的第一外顯子選擇性剪接至常見外顯子 2-13 產(chǎn)生的。 轉(zhuǎn)錄物的等位基因和組織依賴性表達受替代啟動子的差異甲基化調(diào)節(jié)。 XLsα、A/B 和 GNAS-AS1 從父本等位基因選擇性表達，而 NESP55 從母本等位基因表達。 相比之下，GαS 轉(zhuǎn)錄物在大多數(shù)組織中沒有印記，并且在骨骼中表現(xiàn)出隨機的不對稱雙等位基因表達。

圖1：染色體 20q13.3 上 GNAS 基因座的示意圖。

GNAS 基因座編碼四個主要的有義轉(zhuǎn)錄本 GαS、XLαS、NESP55 和 A/B，以及一個反義轉(zhuǎn)錄本 GNAS-AS1。 有義轉(zhuǎn)錄本是通過將四個獨特的第一外顯子選擇性剪接至常見外顯子 2-13 產(chǎn)生的。 XLαS、NESP55、A/B 和 GNAS-AS1 轉(zhuǎn)錄物的等位基因和組織依賴性表達受其啟動子的差異甲基化調(diào)節(jié)。 GαS 轉(zhuǎn)錄物在骨骼中表現(xiàn)出隨機不對稱雙等位基因表達。 方框和連接線分別代表外顯子和內(nèi)含子。 箭頭指示轉(zhuǎn)錄方向。 星號表示母本或父本等位基因上印跡啟動子的甲基化。
 

纖維異常增生/McCune-Albright綜合征中所有已知的致病突變都會導(dǎo)致組成型活性 GαS 信號蛋白的產(chǎn)生。 由 Gα、Gα 和 Gα 亞基組成的異三聚體 G 蛋白充當(dāng)分子開關(guān)，將信號從細胞表面上的配體結(jié)合 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 轉(zhuǎn)導(dǎo)至細胞內(nèi)效應(yīng)子。 GαS 屬于一類激活 Gα 亞基，通過上調(diào)腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生的環(huán)腺苷酸 (cAMP) 和激活蛋白激酶 A 發(fā)出信號。Gα 蛋白具有內(nèi)在的 GTP 酶活性，通過將它們從活性 GTP- 結(jié)合構(gòu)象到非活性 GDP 結(jié)合構(gòu)象。 與 GPCR 結(jié)合的激動劑促進 Gα 亞基的 GDP 釋放，使 GTP 結(jié)合并從而激活 G 蛋白。 纖維異常增生/McCune-Albright綜合征中超過 95% 的 GαS 突變發(fā)生在外顯子 8 的 R201 位置，精氨酸最常被半胱氨酸或組氨酸殘基取代。 大約 5% 的突變發(fā)生在外顯子 9 的 Q227 位置。任一密碼子的突變都會抑制 GαS 的 GTPase 活性并導(dǎo)致下游信號傳導(dǎo)延長（圖 2）。 此外，最近的證據(jù)表明，帶有 R201C 突變的 GDP 結(jié)合 GαS 在生理條件下處于活性構(gòu)象，可以激活腺苷酸環(huán)化酶。 直接比較不同致病突變對 GαS 酶活性和下游效應(yīng)的影響的公開數(shù)據(jù)有限。 此外，不同 GαS 突變的相對臨床致病性尚不清楚。

圖 2：纖維異常增生/McCune-Albright綜合征中的 G 蛋白偶聯(lián)信號上調(diào)。

纖維發(fā)育不良是由 GNAS 中的合子后突變引起的，這會導(dǎo)致組成型信號 GαS 蛋白的表達。 突變體 GαS 以配體非依賴性方式激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致環(huán) AMP 過量產(chǎn)生并延長下游信號傳導(dǎo)。 在骨骼中，這會促進未成熟成骨細胞祖細胞的增殖，從而導(dǎo)致結(jié)構(gòu)異?；|(zhì)的形成，伴隨著纖維化增加、礦化減少、皮質(zhì)變薄和造血骨髓的消失。 AC，腺苷酸環(huán)化酶； Gs 的 α/β/γ、α/β/γ 亞基； GTP，三磷酸鳥苷； ATP，三磷酸腺苷； PPi，焦磷酸鹽； cAMP，環(huán)磷酸腺苷。

國際臨床病例數(shù)據(jù)庫中沒有收錄人類 GαS 中的種系激活突變，因此被認為是胚胎致死的。 Happle 的經(jīng)典致病假說認為，體細胞嵌合體允許攜帶突變的細胞與正常細胞緊密結(jié)合，對于 纖維異常增生/McCune-Albright綜合征中存活率較低的突變細胞的存活至關(guān)重要。 因此，纖維異常增生/McCune-Albright綜合征的致病性突變被認為發(fā)生在胚胎發(fā)生的早期階段。

在發(fā)育過程中，突變后代細胞遷移到骨骼和骨骼外組織的不同部位，導(dǎo)致組成型活性 GαS 的嵌合表達，并導(dǎo)致受影響個體的廣泛疾病負擔(dān)。 一個有吸引力且被廣泛接受的理論將疾病表達的多樣性歸因于突變的發(fā)育時間，較早的突變會導(dǎo)致更廣泛的疾病。 大多數(shù)多發(fā)性 纖維異常增生 和 McCune-Albright綜合征病例涉及來自至少兩個不同胚層的組織，因此只能由原腸胚形成前發(fā)生的突變引起。 例如，近端股骨和顱面骨是 纖維異常增生 中最常受影響的部位，并且由于這些骨骼分別從中胚層和神經(jīng)嵴外胚層發(fā)育而來，因此影響一個人這兩個部位的多骨性 纖維異常增生 只能由突變事件引起 發(fā)生在不可逆轉(zhuǎn)的血統(tǒng)之前。

GαS（R201C 和 R201H）中最常見的激活氨基酸取代是由過渡突變引起的，過渡突變是由于有義或反義 DNA 鏈上保守的 CGT 密碼子上的甲基化胞嘧啶堿基脫氨基而產(chǎn)生的。 基因組印記涉及大規(guī)模去甲基化和從頭甲基化事件，發(fā)生在胚胎發(fā)生的桑葚胚期和胚泡期之間的 CG 二核苷酸處。 由于 GNAS 基因座被印記，一個有吸引力的假設(shè)是 纖維異常增生/McCune-Albright綜合征引起的突變發(fā)生在原腸胚形成之前的這個狹窄的發(fā)育窗口內(nèi)。 然而，這些突變的確切激發(fā)事件尚不清楚。 不同人群和地理區(qū)域的流行率沒有明顯增加表明突變事件可能隨機發(fā)生，但尚不清楚環(huán)境或遺傳因素是否可能使某些個體易感。

對 纖維異常增生 中廣譜疾病負擔(dān)的替代解釋包括不同個體突變干細胞的存活或遷移能力的差異。 然而，這些差異的分子基礎(chǔ)是佳學(xué)基因解碼的工作重點之一。

基因解碼：建立基因突變與疾病征狀的關(guān)系

纖維異常增生 是由于正常骨骼被異常的、結(jié)構(gòu)不健全的纖維骨組織替代，伴隨著造血骨髓的消失。 纖維組織富含成骨細胞樣細胞，這些細胞表達成骨成熟早期階段的標(biāo)志物，這表明不受控制的 GαS 介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)會損害成骨祖細胞向成熟成骨細胞和骨細胞的分化。 未成熟的骨祖細胞增殖并產(chǎn)生過量的異常骨基質(zhì)，主要由編織骨組成。 此外，有證據(jù)表明發(fā)育不良的骨中有活躍的破骨細胞生成和骨吸收增加。 纖維異常增生 病變和培養(yǎng)的具有激活 GαS 突變的骨髓基質(zhì)細胞都會產(chǎn)生高基礎(chǔ)水平的 IL-6，IL-6 是一種介導(dǎo)破骨細胞生成的細胞因子，可能是對突變細胞產(chǎn)生過量 cAMP 的反應(yīng)。 因此，發(fā)育不良的骨似乎經(jīng)歷了主動重塑，骨形成和吸收速度加快。

近 50% 的 纖維異常增生/McCune-Albright綜合征患者表現(xiàn)出一定程度的腎磷酸鹽消耗。 這歸因于與年齡匹配的對照組相比，纖維異常增生 患者的循環(huán) FGF23 水平升高。 FGF23 是磷酸鹽穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)劑，通常由積極參與骨形成的成骨細胞和骨細胞產(chǎn)生。 該激素通過下調(diào)腎小管磷酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白 NaPi-2a 和 NaPi-2c 的表達來抑制腎磷酸鹽重吸收。 此外，F(xiàn)GF23 可降低活性 1,25-二羥基維生素 D 的水平，從而通過抑制 1α-羥化酶活性和增加 24α-羥化酶活性來減少腸道磷酸鹽吸收。 在 纖維異常增生 病變中，F(xiàn)GF23 由骨小梁內(nèi)襯的未成熟成骨細胞以及成熟骨細胞產(chǎn)生。 FGF23 水平與骨骼疾病負擔(dān)和疾病活動相關(guān)，這表明 FGF23 的過量產(chǎn)生是由于 FG 病變內(nèi)活性成骨細胞的積累，而不是單細胞水平的過量產(chǎn)生。 值得注意的是，盡管 FGF23 的循環(huán)水平很高，但低磷血癥性佝僂病/骨軟化癥的發(fā)病率非常低。 這歸因于表達活性 GαS 突變蛋白的成骨細胞中弗林蛋白酶對完整 FGF23 的切割和失活增加。

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