【佳學(xué)基因檢測】發(fā)展性語言障礙：從基因解碼到基因檢測

遺傳病、罕見病基因檢測導(dǎo)讀：

發(fā)展性閱讀障礙(developmental dyslexia，DD)是一種特殊的學(xué)習(xí)障礙，基因解碼探索發(fā)展性閱讀障礙的產(chǎn)生機(jī)制有助于尋求發(fā)展性閱讀障礙兒童的鑒別和治療方法． 目前拼音文字國家對發(fā)展性閱讀障礙的產(chǎn)生機(jī)制研究很多，結(jié)果也很豐富，但是很多觀點(diǎn)還不一致． 漢語發(fā)展性閱讀障礙研究起步較晚，各方面還不夠深入和完善． 本文簡述了發(fā)展性閱讀障礙在認(rèn)知、腦神經(jīng)和基因方面的研究進(jìn)展，對拼音文字發(fā)展性閱讀障礙與漢語發(fā)展性閱讀障礙 的研究結(jié)果進(jìn)行了對比，以揭示不同語言文字系統(tǒng)下發(fā)展性閱讀障礙者的認(rèn)知神經(jīng)差異． 基因解碼認(rèn)為，應(yīng)該大力加強(qiáng)對漢語發(fā)展性閱讀障礙的探究，這樣不但 為中國發(fā)展性閱讀障礙兒童的診治提供理論基礎(chǔ)，也可以為發(fā)展性閱讀障礙的語種特異性問題提供科學(xué)依據(jù)．
 

什么是發(fā)展性語言障礙？

閱讀障礙是學(xué)齡兒童中常見的一種學(xué)習(xí)障礙， 約占學(xué)習(xí)障礙的 4/5． 在臨床上，閱讀障礙^[1]分為 獲得性閱讀障礙和發(fā)展性閱讀障礙(developmental dyslexia，DD)．獲得性閱讀障礙是指先天或后天的腦損傷以及相應(yīng)視聽覺障礙造成的閱讀困難．發(fā)展性閱讀障礙是指智力正常的兒童在發(fā)展過程中沒有明顯的神經(jīng)或器質(zhì)性損傷，而閱讀水平卻顯著落后于其相應(yīng)智力水平或生理年齡的現(xiàn)象．本文所說的閱讀障礙(dyslexia)是一種由神經(jīng)生物學(xué)原因引起的特殊的學(xué)習(xí)障礙，表現(xiàn)為字詞認(rèn)知不正確、不流利以及拼寫與解碼能力低下． 閱讀障礙通常是由語音缺陷造成的，是在其他認(rèn)知 能力和教育環(huán)境正常的情況下無法預(yù)知的．發(fā)展性閱讀障礙的發(fā)病率為 5%～18%[3]． 患有閱讀失敗的兒童往往會伴隨有行為、社會、學(xué)業(yè)和心理上的困難．正因如此，佳學(xué)基因解碼對發(fā)展性閱讀障礙的研究保持著持續(xù)的熱情，從行為水平到遺傳水平都作了大量而細(xì)致的研究．本文旨在介紹這 些工作和新近取得的進(jìn)展，并結(jié)合漢語發(fā)展性閱讀障礙的研究現(xiàn)狀，對今后漢語發(fā)展性閱讀障礙研究提出計劃和預(yù)測。

1 發(fā)展性閱讀障礙的行為研究

在對發(fā)展性閱讀障礙多年研究的基礎(chǔ)上，基因解碼形成了 3 個基本認(rèn)識，即語音缺陷理論、感知覺缺陷理論和小腦理論[4]．

1.1 語音缺陷理論

語音缺陷理論認(rèn)為發(fā)展性閱讀障礙者存在語音的表征、存儲和 / 或提取缺陷，進(jìn)而影響了形 - 音轉(zhuǎn)換，致使語音技能低下和閱讀能力受損(圖 1)[5]．

Ramus 等[4]采用語音、聽覺和視覺等多項測驗，發(fā)現(xiàn)所有的發(fā)展性閱讀障礙兒童都有語音缺陷，表明語音缺陷是發(fā)展性閱讀障礙的主要缺陷，這一點(diǎn)已得到一致承認(rèn)． 但是，對發(fā)展性閱讀障礙的語音缺陷出現(xiàn)在哪個水平這一問題存在爭議．Boada 和 Pennington[6]認(rèn)為發(fā)展性閱讀障礙者的語音缺陷可能出現(xiàn)在表征單個語音片段(比如音素)水平上，語音缺陷表現(xiàn)為表征語音片段信息的能力不足．但是，Desroches 等[7]認(rèn)為語音缺陷可能發(fā)生在比音素更高的水平上，如音韻．他們發(fā)現(xiàn)發(fā)展性閱讀障礙兒童不能有效利用押韻的線索．可見，對于語音缺陷的表現(xiàn)水平，目前看法還不一致． 在拼音文字中，發(fā)展性閱讀障礙者普遍存在語音缺陷，但 Nicolson 等[8]認(rèn)為語音缺陷可能只是發(fā)展性閱讀障礙的一種表現(xiàn)，它可能是由更低水平的感覺運(yùn)動缺陷造成的． 不少研究[9～11]發(fā)現(xiàn)，發(fā)展性閱讀障礙者在視覺、聽覺以及運(yùn)動方面的確存在缺陷．

1.2 一般的感知覺缺陷理論

一般的感知覺缺陷理論認(rèn)為發(fā)展性閱讀障礙是由基本的感知覺缺陷造成的，包括視覺加工缺陷和聽覺加工缺陷．視覺加工缺陷直接影響閱讀．聽覺加工缺陷導(dǎo)致語音缺陷，進(jìn)而影響閱讀(圖 2)[5]．

在視覺方面，Lovegrove 等[9]發(fā)現(xiàn)在低空間、 高時間頻率條件下，發(fā)展性閱讀障礙組的對比敏感性顯著低于控制組，而視覺瞬時加工系統(tǒng)對低空間、高時間的刺激較敏感，于是推測發(fā)展性閱讀障礙者存在視覺瞬時加工的損傷．但是，Stein 等[12]認(rèn)為發(fā)展性閱讀障礙者的視覺缺陷是輕微的，而且只存在于部分 發(fā)展性閱讀障礙者中．Shovman 和 Ahissar[13]發(fā)現(xiàn)視覺缺陷不是發(fā)展性閱讀障礙的原因，可能只是閱讀困難的結(jié)果．

在聽覺方面，Tallal[10]發(fā)現(xiàn)當(dāng)快速呈現(xiàn)純音時， 發(fā)展性閱讀障礙組比控制組出現(xiàn)更多的錯誤，而且其錯誤數(shù)與語音測試的錯誤數(shù)存在高相關(guān)．所以他認(rèn)為 發(fā)展性閱讀障礙兒 童存在快速聽覺加工缺陷，而且這種缺陷與語音技能有關(guān)． 但是，Ramus[5]指出聽覺缺陷只出現(xiàn)于部分發(fā)展性閱讀障礙者中，對語音和閱讀的影響并不大． 綜上， Galaburda 等[14]認(rèn)為語音結(jié)構(gòu)建立時期的聽覺缺陷導(dǎo)致了語音發(fā)展異常，但隨著年齡的增長，這些聽覺缺陷的癥狀可能被掩蓋或消失了． 可以看出，視覺加工缺陷與閱讀困難的因果關(guān)系還不能確定，聽覺加工缺陷是否受年齡的影響也需要縱向研究予以證明．

1.3  小腦理論

小腦理論認(rèn)為發(fā)展性閱讀障礙者的小腦功能失調(diào)，形成自動化缺陷， 進(jìn)而影響了形 - 音對應(yīng)， 致使兒童的閱讀能力下降．小腦的功能很多，如個體的運(yùn)動平衡、自動化的形成、眨眼反射、內(nèi)隱學(xué)習(xí)和時間估計[11]． Nicolson 和 Fawcett[15]對發(fā)展性閱讀障礙兒童進(jìn)行運(yùn)動平衡測試，發(fā)現(xiàn)發(fā)展性閱讀障礙者存在運(yùn)動平衡自動化加工的缺 陷． 除此之外，發(fā)展性閱讀障礙者還表現(xiàn)出小腦其他功能的異常．發(fā)展性閱讀障礙者形成眨眼條件反射的能力差[8]，存在內(nèi)隱學(xué)習(xí)的缺陷[16]．這些都進(jìn)一步支持了小腦理論． 但 Waber 等[17]研究表明，發(fā)展性閱讀障礙者不存在內(nèi)隱學(xué)習(xí)缺 陷，Ramus 等[18]發(fā)現(xiàn)在時間估計測驗上發(fā)展性閱讀障礙組與控制組沒有顯著差異，而且發(fā)現(xiàn)小腦與語音和閱讀技能并無相關(guān)．可見，小腦理論還存在很多爭議．小 腦的功能很多，發(fā)展性閱讀障礙者是否存在小腦功能的普遍失常，是否所有的發(fā)展性閱讀障礙者都存在小腦功能異常，這些問題還需進(jìn)一步探索． 總之，在拼音文字發(fā)展性閱讀障礙的三大理論中，語音缺陷理論占主導(dǎo)地位，即語音缺陷是發(fā)展性閱讀障礙的核心缺陷．而在中國，漢語是一種非表音文字系統(tǒng)，沒有 形 - 音對應(yīng)規(guī)則，從字形不能直接通達(dá)語音，但是可以由形部分通義，而且語音對語義的通達(dá)不一定起必須的中介作用[19]．因此拼音文字發(fā)展性閱讀障礙的理論可能不適合漢語發(fā)展性閱讀障礙者．由于漢語發(fā)展性閱讀障礙的研究起步較 晚，目前還沒有形成比較成熟的理論．但是，不少研究揭示了漢語發(fā)展性閱讀障礙者的一些特點(diǎn)． Ho 等[20]對漢語發(fā)展性閱讀障礙兒童進(jìn)行多項閱讀相關(guān)測驗，發(fā)現(xiàn)快速命名和正字法缺陷是漢語發(fā)展性閱讀障礙者的兩個最顯著的認(rèn)知缺陷，而語音意識缺陷作用較小． 他們認(rèn)為，漢字正字法加工技能不足可能是導(dǎo)致漢語發(fā)展性閱讀障礙的關(guān)鍵因素． 而且 Chan 等[21]對 2516 個兒童施測也發(fā)現(xiàn)快速命名最能區(qū)分出發(fā)展性閱讀障礙兒童，其次是正字法意識．但是，Shu 等[22]卻發(fā)現(xiàn)了不同的結(jié) 果，他們發(fā)現(xiàn)語素意識缺陷可能是漢語發(fā)展性閱讀障礙的核心缺陷．基因解碼對學(xué)前班至三年級正常兒童進(jìn)行測驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對漢字閱讀的影響作用從大到小依次是語素意識、正字法加工技能、快速命名和語音意識．這也提示我們語素意識可能是影響兒童閱讀的重要因素(待發(fā)表)． 可見，關(guān)于漢語發(fā)展性閱讀障礙的研究結(jié)論并不有效一致，原因也很明顯，Ho 和 Chan 的 研究中沒有涉及到語素意識，而 Shu 的實(shí)驗中又缺少正字法意識的測量． 同時，不同研究者在選擇發(fā)展性閱讀障礙兒童時，年齡和判斷標(biāo)準(zhǔn)的控制也不盡相同． 所以，漢語發(fā)展性閱讀障礙的核心認(rèn)知缺陷問題還沒有明確答案．

2 腦神經(jīng)研究

近十年來，隨著功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)和事件相關(guān)電位 (event related potentials, ERP)等技術(shù)的發(fā)展，對發(fā)展性閱讀障礙的腦神經(jīng)機(jī)制的探索取得了很大的進(jìn)展．三種理論的支持者都尋找到相應(yīng)的腦神經(jīng)方面的證據(jù)． 語音缺陷理論認(rèn)為，發(fā)展性閱讀障礙者的大腦左外側(cè)裂周圍皮層——尤其是左顳 - 頂聯(lián)合區(qū)、左額下回功能 失調(diào)，引起語音缺陷，導(dǎo)致閱讀能力下降．功能成像結(jié)果表明：在進(jìn)行語音分析時，發(fā)展性閱讀障礙組在左顳 - 頂聯(lián)合區(qū)的激活顯著低于控制組，而在左額下回卻表現(xiàn)為較高的激活． 研究者認(rèn)為左顳 - 頂聯(lián)合區(qū)的低激活反映了發(fā)展性閱讀障礙兒童在形 - 音轉(zhuǎn)換上的困難，而左額下回的超激活則可能是對語音加工困難的一種補(bǔ)償機(jī)制[23]．之后，Hoeft 等[24]進(jìn)一步分析了左顳 - 頂聯(lián)合區(qū)、左額下回與發(fā)展性閱讀障礙的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)只有左頂葉與發(fā)展性閱讀障礙有關(guān)，左額下回的高激活只反映當(dāng)前的閱讀水平． 在電生理方面，Bonte 和 Blomert[25]發(fā)現(xiàn)發(fā)展性閱讀障礙組存在語音加工早期(N1, N2)首韻啟動效應(yīng) (alliteration priming effects)的異常，表明發(fā)展性閱讀障礙者存 在語音加工缺陷． 一般感知覺缺陷理論認(rèn)為，發(fā)展性閱讀障礙者存在視覺和聽覺加工的缺陷，是由于大細(xì)胞系統(tǒng)的異常． Livingstone 等[26]采用視覺誘發(fā)電位 (visual evoked potential，VEP)研究發(fā)現(xiàn)，在呈現(xiàn)低對比度棋盤格時，發(fā)展性閱讀障礙者的 VEP 波幅低于控制組．由于大細(xì)胞系統(tǒng)負(fù)責(zé)對低對比度刺激的反應(yīng)，所以研究者推測， 發(fā)展性閱讀障礙者存在大細(xì)胞系統(tǒng)的損傷． 而且解剖發(fā)現(xiàn)在發(fā)展性閱讀障礙者的外側(cè)膝狀體中，大細(xì)胞層組織混亂，大細(xì)胞體積比控制組小，進(jìn)一步證實(shí)了上述推測．在聽覺方面，Stoodley 等[27]用失匹配負(fù)波(mismatch negativity，MMN)探測發(fā)展性閱讀障礙的聽覺缺陷，發(fā)現(xiàn)發(fā)展性閱讀障礙組的 MMN 波幅顯著小于控制組，表明發(fā)展性閱讀障礙者存在快速聽覺加工缺陷． 而且，Temple 等[28]利用 fMRI 技術(shù)探索發(fā)展性閱讀障礙者的快速聽覺加工腦區(qū)激活情況．他 們發(fā)現(xiàn)在呈現(xiàn)快速變化的聲音刺激時，發(fā)展性閱讀障礙組在左 額葉的激活顯著低于控制組，表明發(fā)展性閱讀障礙者存在快速 聽覺加工腦區(qū)——左額葉的功能損傷．這些結(jié)果都支持了一般的感知覺缺陷理論． 小腦理論認(rèn)為，發(fā)展性閱讀障礙者的閱讀能力下降，是由 于小腦功能的失調(diào)，而腦神經(jīng)研究的確發(fā)現(xiàn)了發(fā)展性閱讀障礙者小腦活動的異常．Nicolson 等[11]和 Menghini 等[29] 分別應(yīng)用 PET 和 fMRI 技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)展性閱讀障礙者小腦 激活存在異常．除此，Eckert 等[30]發(fā)現(xiàn)了小腦形態(tài) 的異常：發(fā)展性閱讀障礙組的右側(cè)小腦前葉的體積明顯小于控 制組，而且發(fā)展性閱讀障礙組的右側(cè)小腦前葉異常與其快速自 動命名缺陷有關(guān)．在電生理方面，Regtvoort 等[31]發(fā) 現(xiàn) 發(fā)展性閱讀障礙組的 N1 波幅隨著重復(fù)序列的增加而增大， 而控制組的 N1 波幅卻是逐漸減小，表明發(fā)展性閱讀障礙者在 自動化學(xué)習(xí)上有障礙．上述結(jié)果從不同方面支持了 小腦理論． 可見，研究者采用各種實(shí)驗方法和技術(shù)，在發(fā)展性閱讀障礙者中發(fā)現(xiàn)了對應(yīng)三個理論的腦神經(jīng)基礎(chǔ)． 但 是，在漢語發(fā)展性閱讀障礙者中發(fā)現(xiàn)了與拼音文字發(fā)展性閱讀障礙者不同 的異常腦區(qū)． Siok 等[32]發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行同音字判斷和詞匯判斷 時，發(fā)展性閱讀障礙兒童在左額中回均表現(xiàn)為低激活，而不像 拼音文字中發(fā)現(xiàn)的左顳 - 頂聯(lián)合區(qū)的低激活． 他們 認(rèn)為左額中回是中文閱讀學(xué)習(xí)的重要腦區(qū)，它的異 ?；顒涌蓪?dǎo)致漢語發(fā)展性閱讀障礙．Perfetti 等[33]認(rèn)為漢語閱讀 加工需要正字法、語義和語音的相互作用，漢語發(fā)展性閱讀障礙是由正字法 - 語音和正字法 - 語義兩條神經(jīng)通 路受損造成的． 而左額中回可能有“協(xié)調(diào)和整合” 視覺正字法、語音和語義的作用．由此可見，漢語發(fā)展性閱讀障礙的腦神經(jīng)機(jī)制可能與拼音文字發(fā)展性閱讀障礙不同．

3 發(fā)展性閱讀障礙的基因解碼

遺傳學(xué)研究[34]表明遺傳因素對發(fā)展性閱讀障礙有很大影 響，但只有找到影響發(fā)展性閱讀障礙的基因，才能下肯定的 結(jié)論． 最近，人類基因命名委員會[34]確定了 9個發(fā)展性閱讀障礙易 感 基因位 點(diǎn) (susceptibility loci)： DYX1-DYX9 (DYX1，15q21；DYX2，6p21；DYX3，2p16-p15；DYX4， 6q13-q16； DYX5， 3p12-q12； DYX6， 18p11； DYX7， 11p15； DYX8， 1p34-p36； DYX9，Xp27)．Galaburda 等[14]總結(jié) 20 年的基因研 究發(fā)現(xiàn)了發(fā)展性閱讀障礙的 4 個易感基因(susceptibility genes) ——DYX1C1、 KIAA0319、 DCDC2 和 ROBO1， 由它們編碼的蛋白質(zhì)相互作用，參與神經(jīng)細(xì)胞遷移 (neuronal migration)和軸突發(fā)育(axon growth)．這些 易感基因的異常表達(dá)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞遷移和軸突發(fā)育 異常，影響大腦皮層和丘腦的功能，進(jìn)一步造成感 知覺、運(yùn)動和語音的缺陷，進(jìn)而影響閱讀． DYX1C1 是第一個被發(fā)現(xiàn)的發(fā)展性閱讀障礙易感基因， Taipale 等[35]確定第一個 發(fā)展性閱讀障礙的易感基因 DYX1C1 位于 DYX1 位點(diǎn)(15q21)上． 他們認(rèn)為 DYXIC1 基 因表達(dá)的蛋白質(zhì)位于大腦皮層的神經(jīng)元和白質(zhì)的神 經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，它們通過編碼 4, 3- 肽重復(fù)區(qū)蛋白 質(zhì)(tetratricopeptide repeat domain protein)動態(tài)調(diào)節(jié) 大腦的活動．Wang 等[36]采用 RNA 干擾(RNAi)技 術(shù)對胚胎期老鼠的大腦皮層進(jìn)行 干預(yù)， 發(fā)現(xiàn) DYX1C1 在大腦皮層神經(jīng)元的遷移中起重要作用． KIAA0319 和 DCDC2 都 位 于 DYX2 位 點(diǎn) (6p21)上．6 號染色體是與發(fā)展性閱讀障礙相關(guān)的另外一條染 色體． Grigorenko 等[37]對發(fā)展性閱讀障礙的 5 種表型的遺傳性 進(jìn)行考察時發(fā)現(xiàn)，語音意識表型與 6p21.3 區(qū)域的 遺傳標(biāo)記連鎖． 但是，KIAA0319 和 DCDC2 在發(fā)展性閱讀障礙中的作用問題，目前還沒有充足的證據(jù)． DCDC2 參與神經(jīng)元向大腦皮層的遷移，可能還與 胼胝體的發(fā)育有關(guān)．KIAA0319 可能在細(xì)胞間黏附 (cell-cell adhesion)的過程中起重要作用，進(jìn)而影響 神經(jīng)元之間的聯(lián)結(jié)和遷移[34]． ROBO1 位 于 DYX5 位 點(diǎn) (3p12-q12) 上 ． Hannula-Jouppi 等[38]對一個含有 21 個發(fā)展性閱讀障礙者的大家 庭進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)一個發(fā)展性閱讀障礙者的染色體易位 t(3;8) (p12;q11)，導(dǎo)致軸突導(dǎo)向受體基因(axon guidance receptor gene)ROBO1 受 損 ． 在 其 他發(fā)展性閱讀障礙者 中 ， ROBO1 的表達(dá)也有缺失或減弱．他們認(rèn)為 ROBO1 是發(fā)展性閱讀障礙的易感基因．而且發(fā)現(xiàn) ROBO1 與兩半球間 神經(jīng)細(xì)胞的軸突導(dǎo)向和神經(jīng)元的遷移有關(guān)． Franck[39]提出了基因、腦神經(jīng)與行為之間的聯(lián) 系，即由易感基因誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞遷移和導(dǎo)向異常， 導(dǎo)致大腦皮層受損，進(jìn)而造成認(rèn)知缺陷．但由于基 因與行為之間關(guān)系的復(fù)雜性，具體的作用機(jī)制還沒 有有效解決．
 

4 小 結(jié)

對拼音文字發(fā)展性閱讀障礙的研究得到較為一致的觀點(diǎn) 是：語音缺陷是發(fā)展性閱讀障礙的主要缺陷．但其他缺陷，如一般的感知覺缺陷和小腦缺陷，也出現(xiàn)在部分發(fā)展性閱讀障礙者中．所以，該文認(rèn)為在行為方面對發(fā)展性閱讀障礙兒童的分 型顯得尤為重要，而且各種缺陷在不同年齡段兒童中的作用權(quán)重應(yīng)該引起人們的重視．腦神經(jīng)方面的研究為各理論提供了證據(jù)，從側(cè)面反映了發(fā)展性閱讀障礙的不同亞型和表現(xiàn)． 近 20 年，基因方面的研究發(fā)展很 快，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 4 個發(fā)展性閱讀障礙易感基因，而且對其功能也有了大體了解．但是這些基因同樣存在于除腦以 外的其他器官，其功能可能不是語言特異性的．而 且由于發(fā)展性閱讀障礙本身的復(fù)雜性，可能還有更多的基因參 與，未來的研究空間還很大． 同時不難看出，近幾年關(guān)于漢語發(fā)展性閱讀障礙的研究逐 漸增多，也取得了不少成就．但由于起步較晚，各 個方面還都不完善． 行為方面的研究沒有達(dá)成共識，腦神經(jīng)基礎(chǔ)方面的研究比較薄弱，基因的研究 還是一片空白．所以，對漢語發(fā)展性閱讀障礙的研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不 夠，有待于大量的研究者進(jìn)行多角度深入地研究．

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