【佳學(xué)基因檢測】腎透明細胞癌中的靶基因與靶向藥物培唑帕尼

泌尿科靶向藥物基因檢測

透明細胞腎細胞癌 (腎透明細胞癌) 在泌尿系統(tǒng)腫瘤中很常見。腫瘤的致病基因鑒定基因解碼表明銅凋亡是一種非凋亡性細胞死亡途徑。銅與脂肪酰化線粒體蛋白結(jié)合并激活各種形式的細胞死亡。 LncRNA LINC02154在多種腫瘤的細胞和組織中顯著高表達，LINC02154在部分腫瘤中的風(fēng)險特征已被驗證有效性。

佳學(xué)基因檢測為什么要將銅凋亡基因做為腫瘤靶向進行基因解碼？

腎細胞癌（RCC）包括乳頭狀RCC、透明細胞RCC（腎透明細胞癌）和色素上皮細胞RCC，其中腎透明細胞癌占所有RCC的70％。高癌癥相關(guān)死亡率與腎透明細胞癌相關(guān)，主要是由于轉(zhuǎn)移。手術(shù)治療是早期治療的最佳方法。腎透明細胞癌的過程通常是隱匿的，手術(shù)治療往往無法達到足夠的效果。因此，幾乎30％的腎透明細胞癌患者在診斷時已經(jīng)轉(zhuǎn)移，而轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌的預(yù)后非常差。免疫檢查點阻滯治療和聯(lián)合方案已經(jīng)顯著改善了患有腎透明細胞癌的患者的生存率。因此，佳學(xué)基因腫瘤靶向藥物基因解碼希望發(fā)現(xiàn)一個生物標志物，可以幫助早期診斷腎透明細胞癌，為治療提供依據(jù)，并改善預(yù)后。Tsvetkov等人發(fā)現(xiàn)了一種與凋亡、自噬、熱死亡和鐵死亡等不同的細胞死亡方式；這種途徑（銅凋亡）通過銅誘導(dǎo)導(dǎo)致細胞死亡。銅的氧化還原活性參與了許多生物體內(nèi)多種酶的生物化學(xué)和調(diào)節(jié)功能。銅缺乏通過與銅結(jié)合的酶的相關(guān)生物功能和過多的銅積累誘導(dǎo)細胞死亡。線粒體代謝與銅凋亡期間的呼吸敏感性有關(guān)，脂肪?；人幔═CA）酶水平在TCA循環(huán)活躍的細胞中增加，而脂肪?；鳛殂~結(jié)合劑起作用。這些過程介導(dǎo)了脂質(zhì)化蛋白的聚集，F(xiàn)e-S含有的簇蛋白的喪失，HSP70的誘導(dǎo)，最終導(dǎo)致急性蛋白毒性應(yīng)激。FDX1（鐵蛋白1）和DLST（二硫化脲S-琥珀酸轉(zhuǎn)移酶）在銅凋亡中起著關(guān)鍵作用，影響銅凋亡的過程。非編碼RNA（ncRNA）是醫(yī)學(xué)界研究的一個熱點領(lǐng)域，其豐富的生物學(xué)功能激發(fā)了研究熱情和應(yīng)用期望。

腫瘤發(fā)生與發(fā)展的基因解碼研究表明，非編碼RNA（ncRNA）是癌癥生物標志物，在多種癌癥中觀察到ncRNA表達失調(diào)。常見的ncRNA包括microRNA、長鏈ncRNA（lncRNA）和環(huán)形RNA。其中，lncRNA在癌癥研究中受到了廣泛關(guān)注。根據(jù)它們與編碼基因的相對位置，lncRNA分為內(nèi)含子lncRNA、基因間lncRNA、感受性lncRNA、反義lncRNA和雙向lncRNA 。與lncRNA相關(guān)的特征已廣泛應(yīng)用于各種腫瘤，例如頭頸鱗狀細胞癌。已廣泛確認，lncRNA顯著影響生物特征，如腫瘤的增殖和侵襲。在肝細胞癌患者的細胞和組織中，lncRNA LINC02154表達高，并且實驗證明它增強了肝細胞癌細胞的侵襲、遷移和增殖。LINC02154也已用于構(gòu)建預(yù)測某些腫瘤預(yù)后的特征。一個由七個與免疫相關(guān)的lncRNA組成的特征描述組合可以預(yù)測喉鱗狀細胞癌的預(yù)后并被用于臨床化學(xué)治療藥物的選擇。一個包含LINC02154的四個lncRNA的新特征預(yù)測了喉癌的預(yù)后，并調(diào)節(jié)了免疫、腫瘤凋亡、轉(zhuǎn)移和侵襲。因此，佳學(xué)基因泌尿科腫瘤的基因解碼的其中一個項目標是確定LINC02154是否通過腎透明細胞癌的途徑影響結(jié)果。

腎透明細胞癌的基因解碼方法：奠定基因檢測的科學(xué)依據(jù)

基因解碼所使用的腫瘤臨床數(shù)據(jù)

佳學(xué)基因使用基因解碼人工智能工個DEseq2 R軟件包獲取并分析1109個在腎透明細胞癌中具有預(yù)后相關(guān)性的lncRNA、3086個差異表達的lncRNA和484個與銅凋亡相關(guān)的lncRNA。腫瘤靶向藥物基因解碼基因檢測從TCGA-KIRC獲取了538個相關(guān)樣本的基因表達譜，并從TCGA獲取了611個腎透明細胞癌患者的臨床數(shù)據(jù)。基因解碼基因檢濁使用log2（exp +1）和（adjusted. P-value <0.05）對差異表達基因數(shù)據(jù)進行歸一化。

構(gòu)建腎透明細胞癌預(yù)后特征的銅凋亡相關(guān)lncRNAs

泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測使用單變量Cox分析和LASSO懲罰的多變量Cox分析來構(gòu)建腎透明細胞癌預(yù)后標志，并構(gòu)建風(fēng)險評分的計算公式，如下所示：（系數(shù)lncRNA1×lncRNA1的表達）+（系數(shù)lncRNA2×lncRNA2的表達）+ν+（系數(shù)lncRNAn×lncRNAn的表達）。該公式用于計算每個樣本的風(fēng)險評分，根據(jù)中位數(shù)將其分為高風(fēng)險組和低風(fēng)險組。對于佳學(xué)基因關(guān)注的個體基因根據(jù)其樣本的中位表達水平分為高表達和低表達組。

單基因預(yù)后分析和風(fēng)險評分模型驗證

腫瘤靶向藥物基因檢測生成了Sangerbox風(fēng)險圖表，并進行了Kaplan-Meier和接收器操作特征分析。在單基因的高表達組和低表達組或高風(fēng)險和低風(fēng)險的風(fēng)險評分組中分別分析條件生存率，以確定單個基因或風(fēng)險模型的有效性和高效性。

腫瘤突變負荷（TMB）與個體基因或風(fēng)險評分模型的相關(guān)性分析

佳學(xué)基因檢測使用TMB相關(guān)的數(shù)據(jù)，并使用R包TMBcor分析各種TMB數(shù)據(jù)與個體基因或風(fēng)險評分的相關(guān)性。

與單個基因或風(fēng)險標志相關(guān)的免疫微環(huán)境分析

佳學(xué)基因使用ESTIMATE算法根據(jù)基因表達譜計算基質(zhì)和免疫得分。單樣本基因集富集分析（ssGSEA）用于量化不同組之間的腫瘤浸潤免疫細胞亞群并評估它們的免疫功能。佳學(xué)基因腫瘤基因檢測基因解碼還測試了單個基因與風(fēng)險評分和免疫檢查點之間的關(guān)系。腫瘤人工智能基因解碼分析使用R中的pheatmap和risk***Cor包來確定單個基因以及風(fēng)險評分與免疫細胞、免疫過程和癌癥免疫循環(huán)關(guān)鍵步驟之間的相關(guān)性。

治療手段的敏感性分析

使用R包pRRo***tic根據(jù)基因表達矩陣確定腎透明細胞癌常用藥物。使用ggpubr包繪制箱線圖來比較LINC02154的不同表達組和高風(fēng)險、低風(fēng)險標志組的敏感靶點的敏感性差異。

腎細胞癌基因解碼參基因檢測全面性和正確性的影響

腫瘤能量代謝和生物合成代謝途徑的變化對于腫瘤研究至關(guān)重要。在腎透明細胞癌中，葡萄糖和脂肪酸代謝重編程以及三羧酸循環(huán)、色氨酸、精氨酸和谷氨酰胺代謝的變化，因此探索影響腎透明細胞癌代謝的機制和因素是有前途的。長鏈非編碼RNA（lncRNA）調(diào)節(jié)癌癥中的能量代謝等過程，深入了解lncRNA介導(dǎo)的癌癥代謝重編程對癌癥的診斷和治療可能有益[18]。銅增加線粒體蛋白質(zhì)的脂肪酰化，調(diào)節(jié)碳進入三羧酸循環(huán)，并結(jié)合二硫化亞氨基丙酰轉(zhuǎn)移酶（DLAT）以促進脂肪?；腄LAT的二硫鍵依賴聚集。谷胱甘肽還原酶1（FDX1）是一種脂質(zhì)?；?yīng)因子，有助于有毒脂質(zhì)?；腄LAT的積累和銅介導(dǎo)的細胞凋亡。FDX1依賴的Fe-S簇蛋白質(zhì)的降解可能有助于促進銅介導(dǎo)的細胞凋亡。

因此，佳學(xué)基因腫瘤靶向藥物基因檢測分析了與腎透明細胞癌預(yù)后有關(guān)的lncRNA、差異表達的lncRNA以及與銅介導(dǎo)的細胞凋亡有關(guān)的lncRNA，并建立了由四個基因組成的風(fēng)險預(yù)測標志。根據(jù)風(fēng)險標志，高風(fēng)險組和低風(fēng)險組的生存分析顯示了顯著差異。四個單個基因的生存分析表明，所有基因都能獨立且顯著地預(yù)測預(yù)后結(jié)果?；诨蚪獯a結(jié)果，佳學(xué)基因著重分析了LINC02154進行深入研究。LINC02154和風(fēng)險標志分別在年齡、性別、分期和分級的亞臨床分組中進行分析，均顯示出顯著差異。TMB可以確定可能對免疫檢查點阻斷產(chǎn)生反應(yīng)的患者，并在腫瘤類型和組織學(xué)中識別TMB變異的類型和范圍。高TMB與腫瘤新抗原出現(xiàn)的概率較高的HLA分子表面上的腫瘤細胞相關(guān)聯(lián)。因此，腎臟癌的靶向藥物基因檢測推測高TMB可能預(yù)測靶向治療的更高效性。

腫瘤靶向藥物基因檢測對LINC02154的TMB分析顯示，高表達組和低表達組之間的TMB存在顯著差異，高LINC02154表達通常預(yù)測更高的TMB，而高TMB則預(yù)測更差的生存。同樣，佳學(xué)基因檢測應(yīng)用風(fēng)險標志，并發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險評分預(yù)測高TMB和不良生存。腫瘤免疫微環(huán)境對于識別癌癥進展的免疫修飾因子和開發(fā)癌癥免疫治療非常重要。腫瘤基因解碼對LINC02154進行免疫微環(huán)境的熱圖分析和相關(guān)免疫功能評估，發(fā)現(xiàn)高表達的LINC02154改變了免疫微環(huán)境并使免疫功能更為活躍。

LINC02154可能與免疫療法的陽性標記和免疫循環(huán)的關(guān)鍵步驟呈正相關(guān)，預(yù)測LINC02154可能在免疫療法中發(fā)揮作用。免疫檢查點分析顯示，CD276、CAIR1、CD28、CD44、CD86、CD80、TNFSF4、LGALS9和PDCD1LG2在高LINC02154表達組中的表達比低LINC02154表達組中更高。腫瘤風(fēng)險基因檢測還對風(fēng)險標志進行了關(guān)聯(lián)的免疫微環(huán)境分析，發(fā)現(xiàn)與LINC02154類似的趨勢。關(guān)于免疫檢查點，高風(fēng)險組的PDCD1、TMIGD2、TNFSF14、TNFRSF18、CD44、LGALS9和LAG3的表達高于低風(fēng)險組。Seaman等人表明，細胞表面蛋白CD276/B7-H3在多種癌癥和腫瘤浸潤的血管中過度表達；配備常規(guī)單甲基莽草素E彈頭的CD276抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）可以殺死CD276陽性的癌細胞，但對腫瘤血管的影響很小。

吡咯并苯并二氮?烷結(jié)構(gòu)的CD276 ADCs可以殺死癌細胞和腫瘤血管，治好大腫瘤和轉(zhuǎn)移病灶，改善OS。CAIR-1/BAG-3可以作為一個多功能的信號蛋白，連接激活EGF受體酪氨酸激酶信號通路和Hsp70/Hsc70信號通路所需的途徑。CD28信號在T細胞的許多生物學(xué)過程中起著至關(guān)重要的作用，包括細胞骨架重塑、細胞因子產(chǎn)生、生存和分化，并且CD28不僅作為TCR信號的放大器，還可以是獨特信號的來源，并調(diào)節(jié)細胞內(nèi)生化過程，包括翻譯后蛋白質(zhì)修飾和表觀遺傳變化。CD44是一種非激酶跨膜糖蛋白，其主要配體是透明質(zhì)酸，結(jié)合后可以激活細胞信號通路，促進細胞增殖，調(diào)節(jié)細胞骨架并增強細胞活力。CD44在癌干細胞中過度表達，并有研究表明，可變剪接變體參與腫瘤進展。

CTLA-4是T細胞免疫反應(yīng)的負調(diào)節(jié)因子，與刺激性受體CD28共享兩個配體（CD80和CD86）。 CTLA-4通過跨內(nèi)吞作用從對立面的細胞中捕獲其配體。TNFSF4在暴露于壓力下的肺成纖維細胞中顯著上調(diào)，并且在化療藥物治療后與腫瘤縮小之間存在負相關(guān)。多形性膠質(zhì)母細胞瘤來源的外泌體LGALS9可以通過抑制CSF中樹突狀細胞抗原呈遞和細胞毒性T細胞激活，在腫瘤進展中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用；如果這種抑制消失，它可以導(dǎo)致持久的全身性抗腫瘤免疫。Masugi等人發(fā)現(xiàn)PDCD1LG2的表達與結(jié)腸直腸癌的Crohn樣淋巴反應(yīng)呈負相關(guān)，表明PDCD1LG2陽性腫瘤細胞可能參與抑制結(jié)腸直腸癌發(fā)生過程中的第三類淋巴組織的發(fā)展。腫瘤發(fā)生與發(fā)展的基因解碼基因檢不則進行了易感性相關(guān)分析，并發(fā)現(xiàn)LINC02154的差異表達會影響帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼和替西莫的敏感性。

此外，高風(fēng)險評分組和低風(fēng)險評分組對多柔比星、吉西他濱、索拉非尼和舒尼替尼的敏感性也存在顯著差異。帕唑帕尼是一種口服的血管生成抑制劑。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究調(diào)查了帕唑帕尼單藥治療細胞因子預(yù)處理的晚期腎細胞癌的安全性和療效；基因解碼基因檢測顯示帕唑帕尼在晚期和轉(zhuǎn)移性腎癌患者中的療效反映出與安慰劑相比改善了腫瘤反應(yīng)和無進展生存。索拉非尼是美國和歐洲批準治療腎癌的第一個多靶點抑制劑。幾項研究證明了舒尼替尼在轉(zhuǎn)移性腎癌患者中的療效。一項III期臨床試驗表明，替西莫魯司治療對于OS、無進展生存和腫瘤反應(yīng)表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，比IFN-α治療更好。

綜上所述，佳學(xué)基因腫瘤基因解碼通過分析了與銅凋亡相關(guān)的LINC02154基因在腎透明細胞癌中的作用。構(gòu)建了一個包含LINC02154的由四個基因組成的腎透明細胞癌風(fēng)險評做系統(tǒng)，該系統(tǒng)對于腎透明細胞癌的預(yù)后以及定位靶向治療和新輔助化療的受益具有臨床價值。泌尿科腫瘤基因解碼還使用細胞、CCK-8、EdU、傷口愈合和Transwell試驗研究了LINC02154的增殖和遷移能力。腫瘤靶向藥物基因檢測基因檢測發(fā)現(xiàn)LINC02154的沉默抑制了腎透明細胞癌細胞的增殖和遷移。佳學(xué)基因使用生物信息學(xué)、人工智能算法和實驗驗證分析了許多與LINC02154相關(guān)的數(shù)據(jù)；盡管如此，仍然存在一些限制，除了TCGA外，其他一些基因檢測機構(gòu)沒有在其他患者隊列的RNA矩陣中找到LINC02154的表達信息，因此無法在其他患者隊列中進行驗證。此外，需要進行更深入的動物實驗和臨床實驗以促進LINC02154在臨床工作中的應(yīng)用。通過嚴謹?shù)幕蚪獯a，佳學(xué)基因分析了與銅凋亡細胞死亡相關(guān)的基因，構(gòu)建了一個由四個lncRNA組成的銅凋亡相關(guān)的預(yù)后風(fēng)險評估系統(tǒng)，并驗證了該風(fēng)險評估系統(tǒng)的價值。LINC02154在不同年齡、性別、分期和分級中表達差異明顯。不同的表達水平確實會影響預(yù)后，并與TMB和藥物敏感性有顯著關(guān)系。腫瘤基因解碼進行了細胞功能實驗，并顯示LINC02154沉默顯著預(yù)測了ACHN細胞的增殖和遷移。這些發(fā)現(xiàn)表明LINC02154可以預(yù)測腎透明細胞癌的預(yù)后，并具有潛在的臨床應(yīng)用價值。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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