【佳學(xué)基因檢測(cè)】腎結(jié)石基因檢測(cè)位點(diǎn)及應(yīng)用效果分析 

 

腎結(jié)石及尿結(jié)石的基因檢測(cè)導(dǎo)讀

目的：本研究探討反復(fù)性腎結(jié)石與遺傳多態(tài)性之間的關(guān)聯(lián)。

方法：對(duì)腎結(jié)石病例與對(duì)照組的多態(tài)性進(jìn)行薈萃分析。截至 2021 年 5 月 30 日，對(duì)四個(gè)電子數(shù)據(jù)庫（PubMed、SCOPUS、EMBASE 和 Web of Science）進(jìn)行了搜索，使用關(guān)鍵字：“腎結(jié)石”或“腎結(jié)石”或“尿石癥”或“腎結(jié)石”或“尿路結(jié)石”和“基因組”或“遺傳”或“突變”或“單核苷酸多態(tài)性”。計(jì)算 Forrest 圖、OGD、95% CI、卡方 (χ2) 檢驗(yàn)和異質(zhì)性指數(shù) (I2)。只有紐卡斯?fàn)?渥太華量表 (NOS) ≥ 6 的研究被納入質(zhì)量控制，漏斗圖、Begg 和 Eager 圖評(píng)估了發(fā)表偏倚。普洛斯彼羅：CRD42022250427。

結(jié)果：檢索到的7671篇文章中，有72篇被收錄。VDR（OR：1.20；95% CI：1.06-1.36）、CASR（OR = 1.24；95% CI：1.01-1.52）、骨橋蛋白（OR = 1.38；95% CI：1.09-1.74）和尿激酶基因的多態(tài)性(OR = 1.52; 95% CI: 1.02–2.28) 顯示與尿路結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，而 Klotho 基因顯示出保護(hù)作用 (OR = 0.75; 95% CI: 0.57–0.99)。VDR基因多態(tài)性在亞洲人群中很常見，而CASR多態(tài)性在歐洲和北美人群中很常見。

結(jié)論：結(jié)石形成的多因素性質(zhì)，強(qiáng)調(diào)環(huán)境因素的作用，可能解釋了文獻(xiàn)中相互矛盾的結(jié)果。雖然 VDR、CASR、骨橋蛋白和尿激酶基因的多態(tài)性與尿路結(jié)石形成有關(guān)，但 Klotho 基因顯示出保護(hù)作用。

關(guān)鍵詞： 尿石癥，單核苷酸多態(tài)性，遺傳多態(tài)性，反復(fù)性腎結(jié)石

 

尿結(jié)石及腎結(jié)石基本知識(shí)介紹

尿石癥是一個(gè)世界性的問題，發(fā)病率和患病率都在增加（全球范圍內(nèi)從 5% 到 20% 不等），并帶來巨大的健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如果在反復(fù)性腎結(jié)石患者及其親屬中，臨床醫(yī)生可以預(yù)測(cè)高?；颊撸@些患者將受益于量身定制的治療、控制的生活方式和有必要有組織的證據(jù)的持續(xù)檢查，這將是有利的。尿石癥是一種依賴于遺傳和環(huán)境因素的復(fù)雜疾病。

單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 是最常見的群體依賴性遺傳變異。SNP 是一種種族依賴性變異，通常發(fā)生在一個(gè)人的 DNA 中。它們幾乎每 1,000 個(gè)核苷酸出現(xiàn)一次，這意味著一個(gè)人的基因組中大約有 4 到 5 百萬個(gè) SNP。特別是，人群中的遺傳變異可能會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)此類多因素疾病的顯著風(fēng)險(xiǎn)，包括腎結(jié)石的形成和反復(fù)。

相關(guān) SNP 的研究將有助于識(shí)別有腎結(jié)石反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，確定病理生理機(jī)制，并確定藥物治療的新靶點(diǎn)。然而，盡管已經(jīng)確定了幾個(gè)與反復(fù)性腎結(jié)石相關(guān)的基因，但研究結(jié)果并不一致。一些薈萃分析可以評(píng)估一兩個(gè)靶基因，如維生素 D 受體 (VDR)、鈣敏感受體 (CASR)和尿激酶。尚未報(bào)道評(píng)估所有基因多態(tài)性與腎結(jié)石之間關(guān)聯(lián)的薈萃分析。

因此，尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，以全面評(píng)估現(xiàn)有文獻(xiàn)中基因多態(tài)性與反復(fù)性腎結(jié)石之間可能存在的關(guān)聯(lián)。

 

材料和方法

搜索策略

尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)和元分析 (PRISMA) 指南 ( Page et al., 2021 ) 進(jìn)行了審查。該評(píng)價(jià)已在國(guó)際系統(tǒng)評(píng)價(jià)前瞻性登記冊(cè)（PROSPERO：CRD42022250427）https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?RecordID=250427注冊(cè)。使用了 PubMed、SCOPUS、EMBASE 和 Web of Science 四個(gè)電子數(shù)據(jù)庫，最后一次搜索更新是 2021 年 5 月 30 日。應(yīng)用了以下主題詞和關(guān)鍵詞：“腎結(jié)石”或“腎結(jié)石”或“尿石癥”或“腎結(jié)石”或“尿路結(jié)石”和“基因組”或“遺傳”或“突變”或“單核苷酸多態(tài)性”。（補(bǔ)充文件 S1）中提供了有關(guān)關(guān)鍵字和搜索命中的詳細(xì)信息。

納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

感興趣的結(jié)果包括基因多態(tài)性與反復(fù)性腎結(jié)石之間的關(guān)聯(lián)。納入標(biāo)準(zhǔn)：可用于確定優(yōu)勢(shì)比 (OR)、95% 置信區(qū)間和相關(guān)p值 ( p < 0.05) 的數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：不相關(guān)的標(biāo)題和摘要、病例報(bào)告、定性研究、體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物研究、會(huì)議或海報(bào)摘要、重復(fù)數(shù)據(jù)、書籍章節(jié)、信件、評(píng)論、人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)不足以及無法獲得詳細(xì)數(shù)據(jù)或全文。

數(shù)據(jù)提取

兩名調(diào)查員在第三名調(diào)查員的監(jiān)督下獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估和數(shù)據(jù)提取。研究的方法學(xué)質(zhì)量通過紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）評(píng)估，只有質(zhì)量得分為 6 分或更高的研究才被納入薈萃分析。對(duì)于所有研究，除了基因多態(tài)性和反復(fù)性腎結(jié)石，提取的信息包括：第一作者、國(guó)家、大陸、種族和出版年份。尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)還收集了高加索人的亞群以進(jìn)行進(jìn)一步分析。

統(tǒng)計(jì)分析

使用 Hardy-Weinberg 平衡 (HWE) 值分別計(jì)算每個(gè)遺傳模型（等位基因和基因型）的優(yōu)勢(shì)比 (OR) 及其相關(guān)的 95% 置信區(qū)間 (CI) 的效應(yīng)估計(jì)值。然后，森林圖用于顯示 OR 的匯總估計(jì)值，相關(guān)的 95% CI 用于確定尿石癥風(fēng)險(xiǎn)與 SNP 之間的關(guān)聯(lián)程度?？ǚ?(χ2) 檢驗(yàn)和異質(zhì)性指數(shù) (I ² ) 檢驗(yàn)考慮了研究之間存在異質(zhì)性的可能性。采用隨機(jī)效應(yīng)方法來補(bǔ)償研究之間的高異質(zhì)性值（I ² >50%）。

尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)可能的異質(zhì)性來源進(jìn)行了亞組分析，包括大陸和特定的 SNP。高加索患者亞群的發(fā)現(xiàn)報(bào)告在單獨(dú)的表格中，以呈現(xiàn)該特定亞組中基因和 SNP 的分布。最后，尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)使用漏斗圖、貝格圖和急切圖來評(píng)估本研究數(shù)據(jù)中發(fā)表偏倚的可能性，并采用定性方法進(jìn)行推論。

 

結(jié)果

在不同數(shù)據(jù)庫共檢索到的 7671 篇文章中，156 篇文章包括VDR基因多態(tài)性（n = 72）、CASR（n = 40）、骨橋蛋白（OPN）（n = 20）、尿激酶（n = 7）和Klotho基因 (n = 16) 符合系統(tǒng)評(píng)價(jià)的條件。薈萃分析納入了 72 篇文章，以估計(jì)腎結(jié)石病例與對(duì)照組基因表達(dá)的總體優(yōu)勢(shì)比 (OR)。圖1）。每個(gè)基因的 OR 的一般估計(jì)值以森林圖表示，然后按大陸和 SNP 亞組進(jìn)行亞組分析。本次薈萃分析中I平方的觀測(cè)值高于50%，故采用隨機(jī)效應(yīng)法進(jìn)行分析。流程圖一描述了尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)論文的摘要。

圖1:PRISMA 流程圖。

圖 2顯示 VDR 的 OR 的匯總估計(jì)值約為 1.20 (95%CI:1.06–1.36)，揭示了兩個(gè)研究組之間的顯著差異。在圖 3和圖 4，該基因的亞組分析顯示在亞洲患者中存在顯著相關(guān)性，總體 OR 為 1.24（95% CI：1.08-1.42）。然而，歐洲和北美研究亞組的估計(jì) OR 不顯著（OR = 0.99；95% CI：0.75–1.32，OR = 1.56；95% CI：0.48–5.10）。在 SNP 亞組中，GD2228570 的 OR 的總體估計(jì)值顯示出顯著的關(guān)系（OR = 1.28；95% CI：1.01-1.62）。其他 SNP 的結(jié)果，包括 GD1544410（OR = 1.14；95% CI：0.9–1.43）、GD731236（OR = 1.3；95% CI：0.99–1.70 和 GD7975232（OR = 1.04；95% CI：0.83–1.31） ) 顯示微不足道的值。

圖 2:森林圖：OR用于 VDR。

圖 3:按大洲劃分的 VDR 亞組分析。

圖 4:通過 SNP 亞組對(duì) VDR 進(jìn)行亞組分析。

圖 5,圖 6， 和圖 7演示CASR的薈萃分析. 該基因的 OR 總體估計(jì)值顯示出顯著相關(guān)性（OR = 1.24；95% CI：1.01-1.52）。歐洲和北美患者的 OR 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 1.56；95% CI：1.10-2.22 和 OR = 1.31；95% CI：1.02-1.67），而在亞洲亞組中無意義（ OR = 1.02；95% CI：0.75–1.39）。對(duì)于 SNP 亞組，GD1801725 和 GD1501899 是風(fēng)險(xiǎn)因素，OR 值分別為 1.44（95% CI：1.06-1.97）和 1.65（95% CI：1.08-2.51）。GD1042636 和 GD1801726 沒有顯示出顯著的優(yōu)勢(shì)比（OR = 1.24；95% CI：0.66–2.33，和 OR = 1.08；95% CI：0.73–1.60）。同樣，對(duì) GD7652589（OR = 1.22；95% CI：0.81–1.84）、GD6776158（OR = 2.05；95% CI：0.88–4.76）和 GD10190（OR = 1.0；95% CI：0.70–1.42）的研究沒有顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的關(guān)聯(lián)。

圖 5:森林圖：OR為 CASR。

圖 6:按大洲劃分的 CASR 亞組分析。

圖 7:通過 SNP 亞組對(duì) CASR 進(jìn)行亞組分析。

圖 8顯示了具有保護(hù)作用的 Klotho 基因的 OR 匯總估計(jì)值（OR = 0.75；95% CI：0.57-0.99）。所有關(guān)于該基因的研究都是在亞洲國(guó)家進(jìn)行的，不可能按大陸進(jìn)行亞組分析。根據(jù)圖 9，在 GD3752472 中觀察到顯著的保護(hù)優(yōu)勢(shì)比（OR = 0.4；95% CI：0.25-0.65）。其他 SNP 亞組的估計(jì) OR，包括 GD1207568（OR = 0.94；95% CI：0.37–2.35）、GD650439（OR = 0.91；95% CI：0.72–1.14）、GD577912（OR = 1.08；95% CI：0.71–1.65） ), GD9536314 (OR = 1.02; 95% CI: 0.59–1.78), GD564481 (OR = 0.62; 95% CI: 0.35–1.09) 不顯著。

圖 8:森林圖：OR為 Klotho。

圖 9:按 SNP 亞組對(duì) Klotho 進(jìn)行亞組分析。

骨橋蛋白 (OPN) 的 OR 相關(guān)結(jié)果顯示在圖 10和圖 11. 該基因也顯示出顯著的關(guān)聯(lián)（OR = 1.38；95% CI：1.09–1.74）。所有關(guān)于該基因的研究都是在亞洲國(guó)家進(jìn)行的，不可能按大陸進(jìn)行亞組分析。GD1126616（OR = 2.66；95% CI：1.24-5.68）、GD2728127（OR = 1.96；95%CI：1.44-2.68）和 GD9138（OR = 2.32；95% CI）亞組發(fā)現(xiàn)了顯著的優(yōu)勢(shì)比:1.80–2.98)。此外，尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) GD2853744（OR = 0.69；95% CI：0.53-0.89）和 GD4754（OR = 0.65；95% CI：0.45-0.94）作為腎結(jié)石保護(hù)性多態(tài)性的 OR 值顯著。該基因的其他 SNP 亞組中估計(jì)的 OR 沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GD11439060 (OR = 1.02; 95% CI: 0.76–1.37) 和 GD11730582 (OR = 1.05; 95% CI: 0.85–1.30) 觀察到微弱且不顯著的關(guān)聯(lián)。

圖 10:森林圖：OR for Osteopontin。

圖 11:按 SNP 亞組對(duì)骨橋蛋白進(jìn)行亞組分析。

最后，尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)對(duì)尿激酶進(jìn)行了薈萃分析（圖 12和圖 13）。優(yōu)勢(shì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 1.52；95% CI：1.02-2.28）。在 GD4065 的 SNP 亞組中也發(fā)現(xiàn)了顯著的關(guān)聯(lián)（OR = 1.79；95% CI：1.04-3.11），但其他 SNP 亞組的值沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（GD2227564，OR = 1.95 CI：0.72-1.38 和 GD2074725， OR = 1.12；95% CI：0.44–2.89）。

圖 12:森林圖：或?yàn)槟蚣っ浮?br />

圖 13:森林圖：按 SNP 亞組對(duì)尿激酶進(jìn)行 OR 亞組分析。
 

圖 14,圖 15， 和圖 16（漏斗圖、渴望圖和貝格圖）在本研究中顯示出可忽略的發(fā)表偏倚。

圖 14:用于評(píng)估發(fā)表偏倚的漏斗圖、EageGD 和 Beggs 圖。

圖 15:用于評(píng)估發(fā)表偏倚的漏斗圖、EageGD 和 Beggs 圖。

圖 16：用于評(píng)估發(fā)表偏倚的漏斗圖、EageGD 和 Beggs 圖。

表格1顯示了與基因及其 SNP 在高加索亞群中的影響相關(guān)的 OR 結(jié)果。這個(gè)種族在土耳其、加拿大和意大利被發(fā)現(xiàn)。意大利和加拿大的兩項(xiàng)研究顯示 SNP 亞組 GD1801726 (OR = 0.49; 95%; CI: 0.17–1.42) 和 (OR = 0.95; 95% CI: 0.42–2.13) 對(duì) CASR 具有保護(hù)性 OR，而之前的一項(xiàng)研究在意大利，將該 SNP 確定為風(fēng)險(xiǎn)因素（OR = 1.32；95%；CI：0.35–5.00）。在三項(xiàng)不同研究中評(píng)估的另一項(xiàng) SNP 是 GD1801725（OR = 1.23；95% CI：0.71–2.12，OR = 1.04；95% CI：0.68–1.58，和 OR = 1.64；95% CI：1.09–2.46）。估計(jì)值僅在 Hamilton 等人的研究中顯著。（OR：1.64；95%；CI：1.09–2.46）。此外，加拿大對(duì) GD1042636 的研究顯示 OR = 1.45 的值不顯著；95%；CI：0.78–2.69 和 OR = 1.60；95%；置信區(qū)間：0.53–4.83，而該值在意大利的一項(xiàng)研究中非常顯著 OR = 5.20；95% CI：1.71–15.79。

表格1:高加索人口研究。

第一作者	基因	SNP亞群	年	國(guó)家	OR (95%CI)
奧祖克	尿激酶	GD2074725	2008年	土耳其	1.12 (0.44–2.89)
比倫特·格格巴坎	骨橋蛋白	GD1126616	2010	土耳其	2.01 (1.08–3.72)一個(gè)
A. Scillitani	CASR	GD1042636	2007年	加拿大	1.45 (0.78–2.69)
DC漢密爾頓	CASR	GD1042636	2009	加拿大	1.60 (0.53–4.83)
G.維佐利	CASR	GD1042636	2007年	意大利	5.20 (1.71–15.79)一
S.科爾貝塔	CASR	GD1801725	2006年	意大利	1.23 (0.71–2.12)
DC漢密爾頓	CASR	GD1801725	2009	加拿大	1.64 (1.09–2.46)一個(gè)
A. Scillitani	CASR	GD1801725	2007年	加拿大	1.04 (0.68–1.58)
S.科爾貝塔	CASR	GD1801726	2006年	意大利	0.49 (0.17–1.42)
G.維佐利	CASR	GD1042626	2002年	意大利	1.32 (0.35–5.00)
A. Scillitani	CASR	GD1801726	2007年	加拿大	0.95 (0.42–2.13)

 

^具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

 

尿結(jié)石與腎結(jié)石基因檢測(cè)應(yīng)用分析

尿路結(jié)石病是一種具有多因素病因的復(fù)雜現(xiàn)象，在不同的大陸和氣候下發(fā)生率不同（亞洲 5-20%，歐洲 5-9%，北美 7-13%）。最常見的尿路結(jié)石是草酸鈣、磷酸鈣、鳥糞石、尿酸和胱氨酸。飲食習(xí)慣、職業(yè)、代謝紊亂、泌尿道異常、氣候和遺傳因素被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致結(jié)石形成。已經(jīng)進(jìn)行了許多努力來闡明遺傳因素，特別是單核苷酸多態(tài)性（SNP）在腎結(jié)石疾病中的作用。然而，結(jié)石形成的多因素性質(zhì)阻礙了僅考慮 SNP。此外，關(guān)于特定 SNP 在腎結(jié)石形成中的作用的研究結(jié)果是矛盾的。尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)的系統(tǒng)回顧和薈萃分析回顧了過去 20 年的文獻(xiàn)，以評(píng)估大多數(shù)引用的 SNP 在不同大陸的結(jié)石形成中的作用，為臨床醫(yī)生收集有關(guān)遺傳學(xué)在結(jié)石形成中的作用的相關(guān)數(shù)據(jù)。

與腎結(jié)石病相關(guān)的文獻(xiàn)中研究最多的基因是維生素 D 受體基因 (VDR)。V DR基因在鈣代謝中起重要作用，位于人類染色體 12q13-12q14 。VDR基因有四種主要的遺傳變異，包括GD2228570（FokI）、GD731236（TaqI）、GD7975232（ApaI）和GD1544410（BsmI）。從 1998 年到 2021 年，有 72 篇文章調(diào)查了不同 SNP 在VDR中的作用基因被納入薈萃分析。森林圖中每個(gè) SNP 的 OR 總體估計(jì)值。VDR的 OR 匯總估計(jì)值約為 1.20（95%CI：1.06-1.36），顯示兩個(gè)研究組（腎結(jié)石患者和健康對(duì)照組）之間存在顯著差異。

在病例組和對(duì)照組之間存在顯著差異的研究中，Nishijima 等人評(píng)估了 TaqI 和 ApaI 在腎結(jié)石發(fā)病機(jī)制中的作用。他們得出的結(jié)論是，TaqI Tt 和 tt 基因型的發(fā)生率在腎結(jié)石患者中顯著更高，結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)增加了 5.2 倍。然而，ApaI 在健康和腎結(jié)石患者之間沒有顯著差異。奧茲卡亞等人發(fā)現(xiàn) ApaI AA 基因型在腎結(jié)石患者中顯著升高（OR：2.27，CI = 1.21-3.42）。在 Redina 等人的兩項(xiàng)不同研究中。和 Relan 等人，與腎結(jié)石相關(guān)的唯一基因型是 GD1544410 (BsmI)，OR 分別為 2.03 和 1.81。此外，Relan 等人得出結(jié)論，GD 2228570 (FokI) 與腎結(jié)石有關(guān) (OR:3.06; CI = 1.7–5.53)。在 Bid 等人的一項(xiàng)研究中，GD 2228570 (FokI) 與腎結(jié)石病相關(guān)（OR：3.11；CI = 1.88–5.17）。米塔爾等人還發(fā)現(xiàn) GD 2228570 (FokI) 與尿石癥的關(guān)系 (OR:3.41; CI = 1.98–5.87) 。在 Wang 等人的一項(xiàng)研究中，GD731236 (TaqI) 是VDR基因的一個(gè)顯著多態(tài)性，OR 為 11.5 (CI = 6.41–20.6)。

在圖 3,圖 4，該基因的亞組分析顯示在亞洲患者中存在顯著相關(guān)性，總體 OR 為 1.24（95%；CI：1.08-1.42）。然而，歐洲和北美研究亞組的估計(jì) OR 不顯著（OR = 0.99；95% CI：0.75–1.32，OR = 1.56；95% CI：0.48–5.10）。在 SNP 亞組中，GD2228570 的 OR 總體估計(jì)值顯示出顯著的關(guān)系（OR = 1.28；95% CI：1.01-1.62）。在 Imani 等人的一項(xiàng)研究中，他們調(diào)查了VDR的作用系統(tǒng)評(píng)價(jià)中關(guān)于腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)增加的基因多態(tài)性。他們的結(jié)果并未證實(shí) FokI、TaqI、BsmI 和 ApaI 與腎結(jié)石的關(guān)聯(lián)。然而，ApaI 和 TaqI SNP 與東亞和高加索人群的尿石癥有關(guān)。尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)的結(jié)果顯示在整體匯總薈萃分析中存在顯著關(guān)聯(lián)（OR：1.20；95% CI：1.06-1.36）。在亞組分析中，GD2228570 (FokI) 顯示出與尿石癥顯著相關(guān) (OR = 1.28；95% CI:1.01–1.62)。

CASR基因變異是探索的以下基因。CASR是屬于G蛋白的二聚體膜蛋白。它主要存在于甲狀旁腺和亨利小管的粗升支中，并保持鈣穩(wěn)態(tài)。Corbetta 等人的一項(xiàng)研究。評(píng)估了 94 名原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者的CASR基因變異。他們得出結(jié)論，R990G 多態(tài)性與甲狀旁腺功能亢進(jìn)參數(shù)有關(guān)。這種變異 R990G (GD1042636) 與反復(fù)性尿石癥相關(guān) (OR:3.76; CI = 1.39–10.22)。在 Vezzoli 等人的一項(xiàng)類似研究中，對(duì) 124 名無尿石病史的高尿鈣患者，他們發(fā)現(xiàn)與健康的正常尿鈣患者相比，R990G 多態(tài)性與高尿鈣狀態(tài)有關(guān)（OR：5.2；CI = 1.71-15.79）。

沙赫薩利姆等人與 107 名健康對(duì)照組相比，評(píng)估了 99名反復(fù)性尿路結(jié)石患者的CASR多態(tài)性。他們發(fā)現(xiàn) 990G (GD1042636) 和 986S (GD1801725) 與反復(fù)性鈣尿石癥相關(guān)（OR 分別為 7.24 和 2.62）。在 Vezzoli 等人的兩項(xiàng)不同研究中，GD1501899 (OR:2.07; CI = 1.37–3.13)、GD6776158 (OR:3.17, CI: 2.14–4.7) 和 GD1042636 (OR:1.88; CI:1.17–3.04)與結(jié)石形成有關(guān)。Guha 等人的一項(xiàng)研究。揭示CASR基因的GD1042636（OR：2.46；CI：1.64-3.69）和GD1801725（OR：3.09；CI：1.97-4.85）與尿石癥有顯著相關(guān)性。）。在 Ding 等人的一項(xiàng)研究中，GD1042636（OR：1.52；CI：1.09-2.12）被認(rèn)為是結(jié)石形成的危險(xiǎn)因素。李等人證實(shí)了CASR GD7652589 多態(tài)性在中國(guó)人群結(jié)石病發(fā)展中的作用。

在尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)的薈萃分析中，對(duì)CASR基因 OR 的總體估計(jì)顯示與結(jié)石形成顯著相關(guān)（OR = 1.24；95% CI：1.01-1.52）。在按大洲進(jìn)行的亞組分析中，OR 僅在歐洲和北美患者中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 1.56；95% CI：1.10-2.22，OR = 1.31；95% CI：1.02-1.67）。關(guān)于 SNP 亞組，GD1801725 和 GD1501899 是尿石癥的危險(xiǎn)因素，OR 值分別為 1.44 (95% CI: 1.06–1.97) 1.65 (95% CI: 1.08–2.51)。

第三個(gè)評(píng)估基因是 Klotho 基因。該基因是一種具有葡萄糖醛酸酶活性的 1 型跨膜蛋白，在腎鈣和磷酸鹽穩(wěn)態(tài)中具有擬議的作用。在五項(xiàng)研究中，評(píng)估了十個(gè) Klotho 基因變異（；）。Telci 等人評(píng)估了 Klotho 基因中的三個(gè) SNP，發(fā)現(xiàn) GD3752472 對(duì)尿石癥的保護(hù)作用。在 Xu 等人的一項(xiàng)研究中，他們?cè)u(píng)估了 Klotho 基因多態(tài)性與腎結(jié)石之間的關(guān)系。他們得出結(jié)論，Klotho基因的GD3752472多態(tài)性對(duì)結(jié)石形成具有保護(hù)作用（OR：0.66；CI = 0.44-0.99）。古雷爾等人研究了Klotho基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)GD1207568變異對(duì)結(jié)石形成具有保護(hù)作用（OR：0.41；CI：023-0.73）。

尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)的分析表明，Klotho 對(duì)感興趣的結(jié)果具有保護(hù)作用（OR = OR = 0.75；95% CI：0.57-0.99）。所有關(guān)于這個(gè)基因的研究都是在亞洲國(guó)家進(jìn)行的，所以尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)沒有按大陸進(jìn)行亞組分析。根據(jù)圖 9，僅在 GD3752472 中觀察到顯著的保護(hù)優(yōu)勢(shì)比（OR = 0.58；95% CI：0.39-0.86）。

以下被評(píng)估的基因是骨橋蛋白。骨橋蛋白是一種多功能糖基化磷蛋白。許多人類和動(dòng)物研究已經(jīng)提出這種基因多態(tài)性是腎結(jié)石形成的一個(gè)因素。山手等人研究了骨橋蛋白在遺傳性腎結(jié)石病例中的作用。他們發(fā)現(xiàn)在腎結(jié)石病例中顯著檢測(cè)到 GD1126616 (OR:13.86; 95% CI: 2.87–67.04) 。高等人評(píng)估了骨橋蛋白多態(tài)性對(duì) 76 例尿石癥患者的作用。他們發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石患者與健康患者相比，GD1126616 變異存在顯著差異（OR：12.48；95% CI：1.5-103.54）。Gogebakan 等人對(duì)腎結(jié)石患者的骨橋蛋白多態(tài)性進(jìn)行了另一項(xiàng)研究。他們的結(jié)果揭示了 GD1126616 多態(tài)性在腎結(jié)石發(fā)展中的作用（OR：2.01；95%；CI = 1.08-2.72）。

在 Tekin 等人的一項(xiàng)研究中，他們?cè)u(píng)估了 65 名患有腎結(jié)石的兒科患者的OPN基因多態(tài)性。GD1126616 在腎結(jié)石病例中顯著發(fā)現(xiàn) (OR:2.66; 95% CI = 1.24–5.73)。Safarinejad 等人評(píng)估了 342 名草酸鈣結(jié)石患者的骨橋蛋白基因中的 S??NP。他們的結(jié)果顯示，GD28357094 TT 基因型（OR：2.52；95% CI = 1.74–3.79；p = 0.021）、GD2728127 GG 基因型（OR：2.64；95% CI1.42–4.81；p = 0.002）和 GD2853744 GG 基因型（OR 1.68；95% CI：1.22–3.87；p = 0.003）與腎結(jié)石密切相關(guān)。然而，GD9138 AA 基因型對(duì)結(jié)石形成具有保護(hù)作用（OR 0.62，95% CI 0.47–0.81；p = 0.004）。圖格庫等人評(píng)估了 127 例尿石癥患者的OPN基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn) GD1126616 多態(tài)性在病例組和對(duì)照組之間存在顯著差異（OR：2.94；95%CI = 1.63-5.32）。阿馬爾等人在 OPN 基因中發(fā)現(xiàn)了三個(gè)與結(jié)石形成相關(guān)的 SNP。GD2853744:G > T、GD11730582:T > C 和 GD11439060:delG > G 與結(jié)石形成顯著相關(guān)（OR = 3.14；p = 0.006，OR = 1.78；p = 0.006 和 OR = 1.60；p = 0.012，分別）。

在肖等人的一項(xiàng)研究中，他們?cè)u(píng)估了OPN多態(tài)性在腎結(jié)石形成中的作用。在他們的研究中，對(duì) 230 名腎結(jié)石患者的三個(gè) SNP，包括 GD28357094、GD11439060 和 GD11730582 進(jìn)行了基因分型。與對(duì)照組相比，唯一與腎結(jié)石相關(guān)的 SNP 是 GD11439060（OR：1.55；95% 置信區(qū)間 (CI) = 1.08-2.22）。

尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)與骨橋蛋白的 OR 相關(guān)的結(jié)果顯示在圖 10,圖 11. 該基因總體上也顯示出顯著效果（OR = 1.38；95% CI：1.09-1.74）。GD1126616 (OR = 2.66; 95%CI:1.24–5.68)、GD2728127 (OR = 1.96; 95%CI:1.44–2.68) 和 GD9138 (OR = 2.32; 95%CI:1.80–2.98) 與風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)腎結(jié)石。該基因的其他 SNP 亞組中估計(jì)的 OR 沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

評(píng)估的最后一個(gè)基因是尿激酶。尿激酶是一種在腎臟中產(chǎn)生的多功能蛋白質(zhì)。所提出的腎結(jié)石抑制機(jī)制影響草酸鈣結(jié)晶。在 Tsai 等人的一項(xiàng)研究中，他們調(diào)查了尿激酶基因多態(tài)性在 153 名反復(fù)性鈣結(jié)石患者中的作用。他們的研究結(jié)果表明，尿激酶基因 3'-UTR C/T 多態(tài)性是結(jié)石形成的危險(xiǎn)因素（OR：3.088；95% CI = 1.06-8.99，p < 0.05）。在 Mittal 等人的一項(xiàng)類似研究中，他們沒有發(fā)現(xiàn)尿激酶基因 3'-UTR C/T (GD4065) 多態(tài)性與結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系（OR：1.78；95% 置信區(qū)間 = 0.92-3.44）。Ozturk 等人評(píng)估了 3'-UTR C/T 多態(tài)性在尿石癥中的作用。他們沒有發(fā)現(xiàn)這種多態(tài)性與鈣結(jié)石形成之間存在任何關(guān)系（OR：1.12；CI = 044–2.89）。然而，這種多態(tài)性在兒童和反復(fù)性尿路結(jié)石病例中更為常見。評(píng)估了 3'-UTR C > T (GD4065) 多態(tài)性在韓國(guó)人群腎鈣結(jié)石中的作用。關(guān)于這種多態(tài)性，患者和對(duì)照組之間沒有顯著差異（OR：1.23；CI = 085-1.79）。在 Hagikure 等人的一項(xiàng)研究中，他們?cè)u(píng)估了 P141L (GD2227564) 和 3'-UTR C > T (GD4065) 在日本人群中 232 名鈣結(jié)石患者中的作用。他們的結(jié)果顯示這兩種多態(tài)性與尿石癥風(fēng)險(xiǎn)之間沒有明確的關(guān)系（OR：1.00；CI = 072-1.38，OR：093；CI = 0.6-1.43）。賈瓦德等人評(píng)估了 3'-UTR C > T (GD4065) 多態(tài)性在伊拉克人群腎鈣結(jié)石中的作用。這種多態(tài)性與結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著關(guān)系（OR：3.84；CI = 2.24-6.58）。

圖 12,13描述尿激酶基因多態(tài)性的薈萃分析?？傮w優(yōu)勢(shì)比在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著（OR = 1.52；95%CI：1.02–2.28）。在 GD4065 的 SNP 亞組中也發(fā)現(xiàn)了顯著的關(guān)聯(lián)（OR = 1.79；95% CI：1.04-3.11），但其他 SNP 亞組中的值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（GD2227564，OR = 1；95% CI：0.72-1.38 ) 和 (GD2074725，OR = 1.12；95%CI:0.44–2.89)。

尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)研究的總體發(fā)表偏倚（圖 14,圖 15,圖 16) 是可以接受的。尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)研究的顯著結(jié)構(gòu)之一是尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)分別評(píng)估了高加索種族在結(jié)石形成中的作用。這種分類的主要原因是許多研究表明高加索種族顯著影響多態(tài)性。研究中包含的三個(gè)高加索民族國(guó)家是：意大利、土耳其和加拿大。一些研究提到，高加索亞群與尿石癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并且該亞群在世界范圍內(nèi)分布。

維佐利等人發(fā)現(xiàn)CASR基因多態(tài)性（GD1042636）與該種族的腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（OR：5.20；CI = 1.71-15.79）。漢密爾頓等人的一項(xiàng)研究。發(fā)現(xiàn)高加索人群中CASR基因多態(tài)性（GD1801725）與腎結(jié)石（OR：1.64；CI = 1.09-2.46）之間存在顯著關(guān)系。Gögebakan 等人發(fā)現(xiàn)骨橋蛋白基因多態(tài)性 (GD1126616) 與高加索人群中的腎結(jié)石之間存在關(guān)聯(lián) (OR:2.01, CI = 1.08–3.72)。

尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)的研究有一些限制。首先，一些研究是在亞洲進(jìn)行的，但尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)沒有任何關(guān)于患者種族的數(shù)據(jù)。多種族可能被認(rèn)為是一個(gè)混雜因素。第二個(gè)是將搜索限制為僅英語文章。第三，大多數(shù)關(guān)于骨橋蛋白、Klotho和尿激酶基因多態(tài)性的研究都是在亞洲進(jìn)行的，因此尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)建議在其他大陸，包括歐洲和北美，對(duì)這些基因進(jìn)行更多的研究。

 

Genetic Polymorphisms and Kidney Stones Around the Globe: A Systematic Review and Meta-Analysis.

Mohammadi A, Shabestari AN, Baghdadabad LZ, Khatami F, Reis LO, Pishkuhi MA, Kazem Aghamir SM.Front Genet. 2022 Jun 30;13:913908. doi: 10.3389/fgene.2022.913908. eCollection 2022.PMID: 35846117 

 

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