【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腎細(xì)胞癌患者富馬酸水合酶缺陷型的靶向治療

根據(jù)《泌尿系統(tǒng)腫瘤的致病基因鑒定及其遺傳性分析》，延胡索酸水合酶（FH）缺陷型腎細(xì)胞癌（FHdRCC）是一種罕見(jiàn)的侵襲性腎細(xì)胞癌亞型，由FH基因的種系或散發(fā)性功能缺失突變引起，可以通過(guò)基因檢測(cè)進(jìn)行檢測(cè)明確。其中腫瘤組織內(nèi)的基因檢測(cè)與血液細(xì)胞內(nèi)的基因檢測(cè)結(jié)果比較可以區(qū)分是種系突變還是散發(fā)性功能缺失突變。細(xì)胞代謝與腫瘤發(fā)生的關(guān)系總結(jié)了FH缺乏如何導(dǎo)致富馬酸的積累，而富馬酸又是如何通過(guò)抑制脯氨酸羥化酶激活缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）。即使在常氧條件下，HIF也通過(guò)協(xié)調(diào)代謝轉(zhuǎn)換為糖酵解來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，這種現(xiàn)象在腫瘤發(fā)生過(guò)程的基因解碼中被稱為Warburg效應(yīng)。HIF激活許多基因的轉(zhuǎn)錄，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）。HIF和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）之間的相互作用也被基因解碼確定為一種腫瘤促進(jìn)機(jī)制。在《腎癌細(xì)胞癌發(fā)生的基因突變及其致腫瘤發(fā)生機(jī)理》中，腎臟癌的靶向藥物治療研究、介紹了FHdRCC的治療選擇，重點(diǎn)是抗血管生成和EGFR阻斷。腎臟癌的靶向藥物基因解碼基因檢測(cè)團(tuán)隊(duì)還探討了FH缺陷細(xì)胞為細(xì)胞生長(zhǎng)和存活而采取的代謝逃逸途徑作為潛在的靶點(diǎn)的可能性。

腎細(xì)胞癌

腎細(xì)胞癌（RCC）占所有癌癥的2.6%，幾乎占腎臟惡性腫瘤的90%。根據(jù)《腎臟惡性腫瘤的分類及其致癌突變》，2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）腎細(xì)胞癌分為14種，包含了三種主要的組織學(xué)亞型，即透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）、乳頭狀腎細(xì)胞癌和嫌色性腎細(xì)胞癌。此外，腎細(xì)胞癌還包括大量其他腎腫瘤，包括各種罕見(jiàn)、散發(fā)和家族性癌癥，其中約15%為良性腫瘤，如嗜酸細(xì)胞瘤、后腎腫瘤或血管平滑肌脂肪瘤。在透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）中，染色體3p缺失約占70%-90%，可以通過(guò)染色體突變基因檢測(cè)進(jìn)行明確。此外，VHL基因的失活已在100%的家族性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）和57%的散發(fā)性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）中得到證實(shí)。乳頭狀腎細(xì)胞癌pRCC有兩種亞型，即I型和II型，I型腫瘤的生存率高于II型。7號(hào)和17號(hào)染色體的染色體增益是最一致和最具特征的基因信息遺傳學(xué)改變。嫌色性腎細(xì)胞癌chRCC起源于遠(yuǎn)端卷曲小管，其基因檢測(cè)特征是染色體Y、1、2、6、10、13q、17和21的多個(gè)染色體丟失。代謝重編程似乎是腎細(xì)胞癌發(fā)展和進(jìn)展中的一個(gè)關(guān)鍵核心方面。VHL基因是一種重要的調(diào)節(jié)因子，經(jīng)常失活，因此涉及HIF激活，而HIF激活反過(guò)來(lái)刺激幾種代謝途徑的重新編程。葡萄糖、脂肪和氨基酸代謝的重新編程使三羧酸循環(huán)失調(diào)，產(chǎn)生隨后的致癌細(xì)胞環(huán)境。有效的抑制劑或逆轉(zhuǎn)重編程代謝途徑的藥物是治療腎細(xì)胞癌的新的和目前更新興的靶向療法的基礎(chǔ)。

腎細(xì)胞癌代謝

葡萄糖、氨基酸和脂質(zhì)的代謝是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵決定因素。腎細(xì)胞癌是一種代謝非?；钴S的腫瘤。與腎細(xì)胞癌腫瘤微環(huán)境（TME）代謝改變密切相關(guān)的關(guān)鍵因素包括HIF、脂肪酸合酶（FASN）和丙酮酸激酶2（PKM2），它們是癌癥治療的潛在靶點(diǎn)。糖酵解和缺氧在腎細(xì)胞癌治療失敗中起關(guān)鍵作用。透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌ccRCC顯示葡萄糖、氨基酸和脂質(zhì)代謝紊亂，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)并影響治療效果。此外，大多數(shù)透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌CCRCC的顯著特征是VHL基因丟失，這導(dǎo)致HIF積聚并驅(qū)動(dòng)細(xì)胞缺氧反應(yīng)。連續(xù)地，在CCRCC中發(fā)現(xiàn)代謝的顯著變化。此外，涉及代謝途徑的基因突變分子模式與透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌ccRCC中較差的生存率相關(guān)，包括AMP活化激酶（AMPK）復(fù)合物和Krebs周期基因的下調(diào)，磷酸戊糖途徑和脂肪酸合成相關(guān)基因的上調(diào)。琥珀酸脫氫酶（SDH）的功能缺陷導(dǎo)致琥珀酸積累，是高達(dá)80%的CCRCs的共同特征。TCGA-KIRC數(shù)據(jù)集的生存分析證實(shí)，在SDH亞單位SDHB、SDHC和SDHD表達(dá)較低的情況下，生存率較低。值得注意的是，腎細(xì)胞癌腫瘤表現(xiàn)出顯著的代謝異質(zhì)性，然而，對(duì)于TME的特定細(xì)胞成分如何促進(jìn)治療反應(yīng)或耐藥機(jī)制是基因解碼基因檢測(cè)的一個(gè)重點(diǎn)研究課題。

由HIF和其他因素驅(qū)動(dòng)的代謝“檢查點(diǎn)”的調(diào)節(jié)可能提供一種新的治療策略，以逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致RCC耐藥性的TME特征。代謝變化，包括糖酵解和谷氨酰胺分解增強(qiáng)以及抗氧化活性增加，與腎細(xì)胞癌的TKI抵抗有關(guān)。代謝重編程的頻率可能使腎細(xì)胞癌成為研究靶向腫瘤代謝的潛在新型治療藥物的合適疾病。

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