【佳學(xué)基因檢測】骨骼衰老的生物學(xué)：基因檢測的科學(xué)基礎(chǔ)

骨骼衰老基因檢測的生物學(xué)基礎(chǔ)

骨是一種動態(tài)器官，包含多種細(xì)胞類型，通常同步工作并維持骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致礦化骨基質(zhì)的沉積。維持這種內(nèi)環(huán)境平衡的兩個過程是骨形成和骨吸收，它們在正常生理條件下處于平衡狀態(tài)。間充質(zhì)來源的細(xì)胞調(diào)節(jié)骨形成過程，包括骨髓干細(xì)胞（BMSCs），它是成骨細(xì)胞的祖細(xì)胞，負(fù)責(zé)沉積礦物質(zhì)并形成由多方面骨細(xì)胞支持的富含膠原蛋白的骨基質(zhì)，多方面骨細(xì)胞是賊豐富的細(xì)胞類型，具有廣泛的小管網(wǎng)絡(luò)。

破骨細(xì)胞是一種大型多核細(xì)胞，具有造血來源，負(fù)責(zé)骨基質(zhì)的再吸收，并受成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞分泌的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)，同時由祖細(xì)胞（如骨髓單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞前體）支持。破骨細(xì)胞的分化需要核因子-κ（RANK）配體（RANKL）的受體激活劑與破骨細(xì)胞表面的RANK受體結(jié)合，同時需要成骨細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）。然后，MCSF通過與集落刺激因子-1受體（CSF-1R）（也稱為c-FMS）結(jié)合來激活破骨細(xì)胞前體的增殖。甲狀旁腺激素（PTH）、1,25-維生素D3、IL-1、IL-6、IL-11和腫瘤壞死因子（TNF）是直接或間接影響破骨細(xì)胞分化的一些因素。骨保護(hù)素（OPG）是一種體液腫瘤壞死因子（TNF）受體家族蛋白，由包括成骨細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞類型分泌，作為RANK的誘餌受體，阻斷RANKL與RANK的結(jié)合（圖2）。隨著年齡的增長，骨祖細(xì)胞和成骨細(xì)胞的減少會降低OPG水平，進(jìn)而激活破骨細(xì)胞的再吸收，從而改變骨內(nèi)平衡，導(dǎo)致骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松。骨基質(zhì)的再吸收包括I型膠原，基質(zhì)的主要成分允許釋放基質(zhì)相關(guān)蛋白，如轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）和胰島素樣生長因子I（IGF-1），然后促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞分化形成成熟的成骨細(xì)胞。破骨細(xì)胞分泌的許多此類因子被稱為偶聯(lián)因子。骨細(xì)胞是賊終分化的成骨細(xì)胞，是RANKL的主要來源，因此促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成，RANKL的骨細(xì)胞特異性缺失導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

老齡化骨質(zhì)健康基因檢測位點的選擇及其全面性分析

骨細(xì)胞是骨組織中賊豐富的細(xì)胞類型之一，通過其廣泛的腔隙小管網(wǎng)絡(luò)面積達(dá)215m2，有助于感知機(jī)械負(fù)荷。骨細(xì)胞可以積極或消極地調(diào)節(jié)骨重塑，這是一種隨著年齡增長而向負(fù)調(diào)節(jié)傾斜的動態(tài)，在此期間腔隙密度下降。

由于細(xì)胞凋亡增加、增殖減少、成骨細(xì)胞分化受損、成骨細(xì)胞衰老增加和功能失調(diào)的骨祖細(xì)胞導(dǎo)致成骨細(xì)胞的年齡相關(guān)功能下降，導(dǎo)致更多的骨髓脂肪生成成為有利的途徑。隨著年齡的增長，骨量的下降與骨髓脂肪組織（BMAT）的積累成反比。在絕經(jīng)后婦女、由于脊髓損傷而長期坐臥及類固醇治療都有骨髓脂肪組織（BMAT）積累的報告，年齡是一個協(xié)同混雜因素。

一些基因的遺傳性變化與特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和骨骼老化的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。一些成骨基因如WNT10B、RUNX2、RANKL、Osterix、骨鈣素、OPG和SOST在男性特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者中差異表達(dá)，其特征是骨體積低，小梁數(shù)量減少。這些變化歸因于功能失調(diào)的成骨細(xì)胞，以及WNT10B、RUNX2、RANKL和SOST基因表達(dá)的減少。使用RNA測序進(jìn)行的研究評估了隨年齡相關(guān)骨質(zhì)疏松癥而變化的基因，發(fā)現(xiàn)約700個差異表達(dá)基因和12條細(xì)胞途徑參與了老年骨骼。CaSR是一種編碼鈣敏感受體并主要調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)的基因，其遺傳多態(tài)性與確定老年男性骨質(zhì)疏松癥的患病率有關(guān)。膠原型Ialpha1基因（COL1A1）的某些遺傳多態(tài)性與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥有關(guān)。在另一項研究中，WNT1突變與早發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、高骨折率和低骨轉(zhuǎn)換率有關(guān)。該研究還表明，Wnt1是一種有效的骨合成劑，獨立于LRP5相關(guān)的Wnt途徑。WNT1突變在年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥中的作用仍有待確定。