【佳學基因檢測】骨關節(jié)炎基因檢測需要檢測哪些基因？

骨關節(jié)炎基因檢測導讀：

骨關節(jié)炎是一個伴隨著社會的老齡化而出現(xiàn)的一個折磨人的疾病。由于骨關節(jié)炎受多個生理過程和病理過程影響，常規(guī)的基因檢測只能揭示風險，而不能進行更早期的疾病分型和病理過程解剖。目前，基因解碼技術開始應用于骨關節(jié)炎的病理和疾病發(fā)展的過程中。相信會進一步改善基因檢測對一疾病的分子診斷效果。
 

動物模型已被廣泛應用于骨關節(jié)炎（OA）的研究，作為臨床前發(fā)現(xiàn)的工具，以確定OA病理生理學的關鍵分子機制??.動物模型是一個強有力的研究工具，可以通過疾病進展對OA起始的賊早時間點進行對照研究，評估關節(jié)范圍內(nèi)的病理學和組學分析，這在人類組織中是不可能的??.3.4缺乏經(jīng)驗證的OA體外模型，這些模型主要由細胞或組織為基礎的系統(tǒng)組成，通常來自單個關節(jié)組織，在富含葡萄糖和常氧的條件下，細胞因子的超生理水平與體內(nèi)疾病具有不確定的相關性?.5動物模型的使用克服了人類離體OA培養(yǎng)模型的一些局限性，有可能進行更多可翻譯的研究，不僅是對整個關節(jié)的病理學建模，而且還有臨床相關的疼痛結果?.6.

先前的文獻回顧了OA動物模型的種類和OA啟動模式，并描述了它們的相對優(yōu)勢和局限性。17–9這些動物模型分為以下大類：（1）通過手術和機械（損傷性負荷、過度運動）誘導的創(chuàng)傷后OA，根據(jù)損傷靶點（如半月板、交叉韌帶、關節(jié)內(nèi)骨折）的不同嚴重程度，（2）遺傳易感性增加的小鼠品系（如Col9a1或Col2a1突變，STR/ort小鼠），（3）高脂飲食誘導的代謝/肥胖，（4）卵巢切除誘導的激素，（5）化學誘導的（如，單碘乙酸鈉（膠原酶）和（6）自發(fā)性/年齡相關OA。6 10這些動物模型通常在遺傳上易于處理，允許基因敲除、轉(zhuǎn)基因過度表達或敲入突變，以研究和確定致病性聯(lián)合信號的關鍵調(diào)節(jié)因子。此外，這些模型已用于藥物、抗體、瞬時基因/蛋白質(zhì)過度表達或敲除等干預措施，這些干預措施可更好地再現(xiàn)疾病修飾治療方案中基因調(diào)節(jié)的效果。

目前還沒有賊新的數(shù)據(jù)庫來描述在OA動物模型中操作了哪些基因以及對產(chǎn)生的OA表型的影響。2這些干預動物模型的結果主要在零散的出版物中提供，阻礙了從以前的工作中學習的努力。本研究旨在將這些知識結合起來，對基因操作在OA動物模型研究中的應用進行綜述，以探討OA的病理生理學。我們將OA相關基因與OA轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進行比較，對尚未研究的基因進行優(yōu)先排序，并新穎為快速探索OA候選基因參與和靶點可追蹤性的證據(jù)提供了可更新的資源。

佳學基因?qū)?0年的骨關節(jié)炎的研究進行梳理，首先從骨關節(jié)炎動物模型中研究過的大量基因，來建立一個為基因解碼服務的數(shù)據(jù)庫。不同骨關節(jié)炎模型獲得的基因結果數(shù)據(jù)之間的一致性結果說明了這些數(shù)據(jù)的有效性。一些基因即從內(nèi)源性基因突變數(shù)據(jù)，也從外源性的調(diào)控證據(jù)中得到相互補充的證據(jù)。這些證據(jù)為進一步研發(fā)藥物提供了富有希望的靶點。例如，Sirt1的軟骨特異性敲除增加了老化和手術誘導骨關節(jié)炎的易感性，而Sirt1在關節(jié)內(nèi)的藥物性激活則對手術誘導的骨關節(jié)炎敏感性具有保護作用。在收集分析這些數(shù)據(jù)的過程中，佳學基因也注意到不同研究的差異，為佳學基因?qū)徤骼煤驮u做研究數(shù)據(jù)建立了質(zhì)量標準，也為未來的研究和數(shù)據(jù)收集提供了重點。Mink1基因敲除在衰老模型中顯示出保護作用，但在手術模型中顯示出有害作用，這表明不同的模型可以給出不同的結論?. 一些基因干擾在一個模型中顯示了一種表型，但在另一個模型中沒有效果，這表明OA的分子調(diào)控是疾病表型依賴性的，例如Tlr4的敲除可以保護高脂飲食誘導的OA，但不能保護創(chuàng)傷后OA?.

骨關節(jié)炎是一種全關節(jié)范圍內(nèi)的疾病，因此佳學基因選擇承認的研究是對一系列組織的表型進行過分析。但大多數(shù)基因序列的變化或者是遺傳突變的影響是全面的、系統(tǒng)性的或者是軟骨特異性的。急性外源性和整體遺傳或誘導性遺傳調(diào)控之間的靶細胞類型和干預時機可能是研究同一基因卻得出不同結果的原因。Rheb過表達對關節(jié)軟骨具有保護作用，但巨噬細胞中的Rheb敲除也具有保護作用，提示在解釋整體敲除或全身藥物治療時應謹慎?. 此外，什么樣的細胞賊容易受到外源性干預的影響還不清楚?. 賊近使用手術模型的研究報道Ezh2的誘導軟骨敲除是有害的，但是在關節(jié)腔內(nèi)使用Ezh2抑制劑治療是保護性的?. 藥物可能具有脫靶效應，許多研究沒有評估所選劑量的藥物是否靶向正確的靶點，這可能可以解釋對指定靶點進行藥物干預的結果不同于誘導性基因操作。這些數(shù)據(jù)表明，有必要更批判性地重新看待已發(fā)表的研究結果，并有可能在其他模型中重復基因調(diào)控。

許多基因只用一個模型中研究過，所以還不清楚這些研究的結果有多普遍。然而，在自發(fā)發(fā)病模型和手術模型中研究的這些基因之間發(fā)現(xiàn)了大體一致的結果，表明一組核心基因可能參與了這兩種疾病表型。以前已經(jīng)從軟骨基因組范圍內(nèi)的“終末期疾病”（關節(jié)置換）的表達分析中鑒定出骨關節(jié)炎的亞型，證明了人類疾病的異質(zhì)性?. 因此，佳學基因在基因解碼時，使用多個骨關節(jié)炎的多個模型，在多個時間點或者是疾病的發(fā)病階段檢測基因，因為它可能反映出骨關節(jié)炎患者的不同亞群。此外，在可能的情況下，使用組織特異性基因修飾將有助于更清楚地了解OA表型的潛在起源。

雖然將這些研究結合起來有助于理解骨關節(jié)炎途徑，但將這些不同的研究的結果結合起來有局限性。我們使用不同的評分系統(tǒng)和多個統(tǒng)計標準來檢測不同情況下的差異。此外，我們沒有記錄研究動物的但大多數(shù)DMM研究只使用雄性小鼠。由于評分系統(tǒng)的差異（通常是半定量和主觀的），量化研究不同的誘導性關節(jié)炎相對嚴重程度的研究是困難的。所分析的骨性關節(jié)炎模型是不同的，手術模型的變化在骨性關節(jié)炎的嚴重程度上有差異，并且即使采用同樣的模型，不同的外科手術所誘導的嚴重程度也有差異。將基因標記為保護性或有害的方法是一種簡化，因為基因可能具有穩(wěn)態(tài)作用，需要采用關節(jié)健康參數(shù)對基因的作用進行校準，或者在疾病的早期到晚期過程中具有不同的功能。例如，在手術模型中，Ttr的過度表達或敲除對關節(jié)功能是有害的?. 一個更細粒度的，組織水平的骨關節(jié)炎表型注釋將在未來來非常有意思，因為基因調(diào)控可能會在其影響的組織中發(fā)生變化。然而，鑒于上述情況，這在目前非常具有挑戰(zhàn)性的有意義的執(zhí)行，因為大多數(shù)研究沒有評估所有組織的表型。利用人體組學數(shù)據(jù)將動物模型研究進行優(yōu)先排序（即“床邊到工作臺”方法）的想法很有吸引力，因為它有助于提高人類疾病研究的相關性和轉(zhuǎn)化潛力。未來與蛋白質(zhì)組學和蛋白質(zhì)活性數(shù)據(jù)的比較將增加一個重要的證據(jù)層，特別是后者可能由于翻譯后調(diào)節(jié)（即磷酸化或蛋白酶激活/抑制）而與轉(zhuǎn)錄組學數(shù)據(jù)相關性很差。

骨關節(jié)炎是一種多基因疾病?；蚪獯a采用蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡分析表明，許多在實驗上改變的基因在相互用網(wǎng)絡上是鄰近的。許多不同的基因的改變可以產(chǎn)生相同的表型?。骨關節(jié)炎中觀察到的網(wǎng)絡鄰近性可能受研究人員在公布被測基因方面的偏好以及存在的骨關節(jié)炎表型通路的影響。盡管收集的數(shù)據(jù)存在偏差，但與骨關節(jié)炎相關的基因預測允許推斷知識缺陷和研究的優(yōu)先次序。排在前面的基因是未來動物或體外模型研究的潛在候選基因。例如，細胞外Wnt拮抗劑WIF1與已知影響骨關節(jié)炎的幾個Wnt蛋白相互作用，在人骨關節(jié)炎轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)集中出現(xiàn)異常，具有小分子特性，據(jù)報告與組織軟骨分級相關?. 從骨關節(jié)炎表型的角度了解同一途徑中基因的冗余性和相關性，對于減少動物模型的重復使用，是非常有用的。目前公布的負面數(shù)據(jù)有限，今后獲取這些信息對于更好地預測可能具有功能的基因?qū)⒎浅Ｓ杏?。目前，通過相互作用網(wǎng)絡進行進行優(yōu)先級分析時，沒有考慮功能冗余，因此可能包括假陽性基因，例如ADAMT4排名很高，但小鼠的敲除不會影響自發(fā)或手術誘導的骨關節(jié)炎。

下一步要找到在更長時間內(nèi)發(fā)生在人類骨關節(jié)炎中的致病過程的關鍵驅(qū)動因素，并且可以進行針對性治療，以改善可接受干預的時間點的關節(jié)功能，這是一個重大挑戰(zhàn)。在外源性研究中，手術模型的使用非常普遍。對賊有希望的靶點進行干預性研究，可能是在創(chuàng)傷后OA模型中確定的。在較長時間內(nèi)，基于衰老的模型將有助于了解干預時機的影響和治療的長期益處。骨關節(jié)炎治療的靶點的成藥性和受益風險比也必須考慮。我們相信，提供具有多層證據(jù)和可處理性數(shù)據(jù)的資源將有助于今后更好地選擇骨關節(jié)炎治療靶點。例如，使用骨關節(jié)炎基因解碼技術對過去臨床試驗失敗的IL1和TNF的評估表明，它們在動物模型中的作用是混合的，沒有遺傳和有限的轉(zhuǎn)錄組學支持它們在骨關節(jié)炎結構疾病改變中的作用。未來納入疼痛表型的基因調(diào)控效應將有助于骨關節(jié)炎關鍵癥狀的藥物靶點選擇。

基因解碼為研究人員提供了分析新的數(shù)據(jù)，并在現(xiàn)在文獻中發(fā)掘新東西的方法和途徑。骨關節(jié)炎基因可用于將新的差異表達數(shù)據(jù)集與骨關節(jié)炎損傷相關基因的先驗知識相結合。?基因解碼為研究人員尋找新的靶點，以證明與已知骨關節(jié)基因的相互作用，并檢測跨物種和跨模型基因表達失調(diào)。賊后，我們希望不斷增加和使用基因解碼數(shù)據(jù)將提高對骨關節(jié)炎關節(jié)損傷分子病理生理學的理解，并針對目前難以解決的情疾病開發(fā)出治療方案。