【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)RAF-1 突變揭示Noonan 綜合征和心血管病理學(xué)中的兒童的室性心律失常

心血管疾病基因檢測(cè)導(dǎo)讀

Noonan 綜合征 (努南綜合征) 是一種顯性常染色體顯性遺傳病，由參與細(xì)胞分化、生長(zhǎng)和衰老的基因突變引起，其中一個(gè)是 RAF1 突變。先天性心臟病可能會(huì)影響疾病的預(yù)后。

案例展示

心血管疾病的臨床表征與基因突變的關(guān)系研究課題組報(bào)告了一例 18 個(gè)月大的女性患者，她在 2 個(gè)月大時(shí)來(lái)醫(yī)院就診，當(dāng)時(shí)她被診斷出患有阻塞性肥厚型心肌病、肺漏斗部和肺動(dòng)脈瓣狹窄、小房間隔缺損和收縮期外心律失常。她出生于健康的父母，非近親婚姻。由于 Noonan 綜合征 的表型提示 RASopathies 的分子遺傳學(xué)檢測(cè)在國(guó)外的中心進(jìn)行，確定 RAF-1 突變的存在。隨著心臟異常的快速進(jìn)展，在 14 個(gè)月大時(shí)進(jìn)行了手術(shù)矯正。在術(shù)后早期，患者出現(xiàn)持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速并伴有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，對(duì)此進(jìn)行了相關(guān)治療并成功轉(zhuǎn)為竇性心律。

結(jié)論

所提交的病例報(bào)告證明了識(shí)別      努南綜合征 患者基因突變的重要性，這可以預(yù)測(cè)心臟異常的嚴(yán)重程度，從而為這些患者建立適當(dāng)?shù)闹委煿芾怼?/span>

關(guān)鍵詞： Noonan 綜合征，兒童，快速性心律失常，RAF-1 突變

介紹

Noonan 綜合征 (Noonan 綜合征) 是一種顯性常染色體顯性遺傳病，嚴(yán)重表型的新生兒發(fā)病率為 1 / 1000-2500。它與多種先天性異常（賊常見(jiàn)的是心臟異常）有關(guān)。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)未顯示對(duì)種族或性別的偏好、。臨床表現(xiàn)的高度可變性使得難以診斷患有輕度形式的患者。     努南綜合征是由參與細(xì)胞分化、生長(zhǎng)和衰老的基因突變引起的，其中一半是位于12號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的PTPN 11基因突變，與肺動(dòng)脈狹窄（PS）和房間隔缺損有關(guān)(自閉癥譜系障礙) 、。其他涉及的突變是 SOS 1 基因（13%）、RAF1 基因（317%）以及 KRAS 基因（5% 的病例）。目前，分子遺傳學(xué)檢測(cè)可以確認(rèn)高達(dá) 70% 的病例、。

基于基因診斷，可以實(shí)現(xiàn)遺傳咨詢(xún)、個(gè)體化管理以及適當(dāng)?shù)念A(yù)后和反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。對(duì)于核型正常且頸部透明帶增加的胎兒，尤其是存在心臟異?；蜓蛩^(guò)多和/或胸腔積水時(shí)，可以考慮進(jìn)行產(chǎn)前診斷。相關(guān)的先天性心臟病可能會(huì)影響疾病的預(yù)后，賊常見(jiàn)的是 PS、肥厚型心肌病 (HCM) 和 ASD。然而，這三種心臟畸形的組合并不常見(jiàn)，僅在 5% 的病例中有描述。診斷為 HCM 的兒童早期發(fā)生臨床心力衰竭與預(yù)后不良和死亡率增加有關(guān)。

案例報(bào)告

出現(xiàn)癥狀

心血管疾病的臨床表征與基因突變的關(guān)系研究課題組報(bào)告了一例 18 個(gè)月大的女性患者，她在 2 個(gè)月大時(shí)因四肢發(fā)紺、喂養(yǎng)時(shí)疲勞和新生兒期以來(lái)出現(xiàn)心前區(qū)雜音而入院。她出生于健康的父母，非近親結(jié)婚，在產(chǎn)前期間沒(méi)有接觸致畸劑的歷史。未發(fā)現(xiàn)遺傳異?；蛳忍煨孕难芑蔚募易迨?。該患者是第四胎，有監(jiān)測(cè)的足月妊娠和陰道分娩，體重 2900 g，產(chǎn)后 1 分鐘 Apgar 評(píng)分為 8，先進(jìn)年純母乳喂養(yǎng)。患者新穎入院時(shí)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

體格檢查顯示生長(zhǎng)受限、1 級(jí)營(yíng)養(yǎng)不良和 Noonan 綜合征 提示表型（耳朵下垂的面部畸形、眼距過(guò)遠(yuǎn)、猿線和小頭畸形）；心血管檢查：心律失常，心率88-120次/分，胸骨左緣III/6級(jí)收縮期雜音，血壓80/60 mmHg，血氧飽和度97-98%，肝輕度腫大。當(dāng)時(shí)的心電圖（ECG）顯示收縮期外心律失常伴多形性室上性和室性早搏（圖1）。

圖1：心電圖：心率：90-120 次/分鐘，收縮期外心律失常伴室上性和室性早搏

二維、彩色和連續(xù)波多普勒超聲心動(dòng)圖顯示阻塞性肥厚型心肌病 (OHCM) 主要位于室間隔區(qū) (圖 2,???3),

3)、肺漏斗部和瓣膜狹窄以及具有左向右分流的小 ASD。

圖 2：經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖胸骨旁長(zhǎng)軸切面：以室間隔為主的肥厚型心肌?。↖VS-室間隔，LPW-左心室后壁，LA-左心房，AoV-主動(dòng)脈瓣）

圖 3：連續(xù)波多普勒心尖 4 腔切面：肥厚型心肌病以室間隔為主

治療方法和隨訪

開(kāi)始使用普萘洛爾治療，但患者出現(xiàn)功能性血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定（低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、易怒和精神運(yùn)動(dòng)性激越），需要隨后調(diào)整劑量。

由于努南綜合征 的暗示性表型，在國(guó)外的一個(gè)中心進(jìn)行了 RASopathies 的分子遺傳學(xué)檢測(cè)，并揭示了 RAF-1 突變的存在。由于左心室流出道 (LVOT) 梯度的快速進(jìn)展以及隨著心力衰竭的發(fā)生（生長(zhǎng)遲緩、喂養(yǎng)時(shí)疲勞、呼吸急促、呼吸功能綜合征、肝腫大）的發(fā)生漏斗部和瓣膜性肺動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度增加， - 演變顯示在表1- 在 14 個(gè)月大時(shí)進(jìn)行了手術(shù)矯正，包括雙心室間隔肌切除術(shù)和右心室流出道和肺動(dòng)脈的經(jīng)環(huán)斑塊擴(kuò)大。在術(shù)后早期，患者出現(xiàn)持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速并伴有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，因此開(kāi)始使用胺碘酮治療，并繼續(xù)使用普萘洛爾治療并成功轉(zhuǎn)為竇性心律。隨訪 3 個(gè)月，患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，心率 110 次/分鐘，竇性心律，體重增加。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖顯示殘余 LVOT 平均梯度為 60 mmHg，雙心室收縮和舒張功能保留。24 小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)未發(fā)現(xiàn)心律失常，因此停止胺碘酮治療，

表1：患者的進(jìn)化狀態(tài)（IVS (s) – 室間隔 – 收縮壓，IVS (d) – 室間隔 – 舒張壓，LVOT – 左心室流出道）

討論

Noonan 綜合征 包括具有多種先天性異常的不同程度的臨床表現(xiàn)，因此，Burgt I 等人在 1994 年創(chuàng)建了一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)，以促進(jìn)診斷過(guò)程 。評(píng)分系統(tǒng)包括有關(guān)面部特征、心臟缺陷、生長(zhǎng)模式、胸部畸形、家族史等的主要和次要標(biāo)準(zhǔn)。明確診斷是由兩個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)建立的；一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)加兩項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)；兩個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)和一個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)或四個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)分系統(tǒng)對(duì)于早期識(shí)別和特定治療很重要。然而，盡管存在評(píng)分系統(tǒng)，但盡可能進(jìn)行基因檢測(cè)很重要?；蛲蛔兊脑\斷使臨床醫(yī)生能夠根據(jù)心血管疾病的嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)心臟異常的嚴(yán)重程度、患者的演變以及總體預(yù)后。因此，可以適當(dāng)?shù)貙?shí)現(xiàn)賊佳治療管理和并發(fā)癥預(yù)防策略。在心血管疾病的臨床表征與基因突變的關(guān)系研究課題組的案例中，診斷是通過(guò)存在三個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)（面部畸形、HCM 和 PS、1 級(jí)營(yíng)養(yǎng)不良）和 RAF1 基因 770C> T 的基因突變來(lái)確定的。這種類(lèi)型的突變?cè)?nbsp;     努南綜合征 中被確定為具有多個(gè) lentigines好（以前稱(chēng)為 LEOPARD 綜合征），HCM 患病率增加，右心室和右心室流出道定位頻繁，與其他形式相比預(yù)后更差。由于非肌節(jié)基因突變，HCM 存在于 20% 的 Noonan 綜合征 病例中，與特發(fā)性或家族性類(lèi)型相比，預(yù)后較差 。PTPN 11 基因突變見(jiàn)于近 50% 的病例，而 SOS 1、RAF 1 和 KARS 基因突變分別見(jiàn)于 25%、15% 和 5%。其他基因突變?nèi)?NRAS、BRAF 和 MAP2K1 也被描述。此外，由于存在心臟電生理異常，RASo 病患者（Costello 綜合征、Noonan 綜合征和 Noonan 綜合征伴多發(fā)性痣）發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)是眾所周知的。它們?cè)谏冗M(jìn)天的存在可以預(yù)測(cè)不良預(yù)后和高死亡率風(fēng)險(xiǎn)。丹妮爾噸。等人報(bào)道了一例有      努南綜合征 臨床特征的早產(chǎn)兒 HCM。其中一人在出生的先進(jìn)天就出現(xiàn)了加速的心室節(jié)律，賊初通過(guò)持續(xù)滴注艾司洛爾進(jìn)行管理，賊終過(guò)渡到普萘洛爾。然而，由于心臟功能惡化，盡管采取了積極的醫(yī)療管理，患者還是死亡。這些心律失常，在沒(méi)有抗心律失常治療的情況下，會(huì)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，并且對(duì)抗心律失常治療的反應(yīng)是特別的。在本病例中，心電圖顯示多形性早搏，由于耐受性差，開(kāi)始用普萘洛爾治療，隨后調(diào)整劑量。John L. Colquitt 等。al 回顧性回顧了 1963 年至 2011 年間在其機(jī)構(gòu)評(píng)估的 Noonan 綜合征 患者的醫(yī)療記錄。他們的研究表明，大多數(shù)      努南綜合征 患者隨著時(shí)間的推移患有穩(wěn)定的心臟疾病，預(yù)后主要取決于就診時(shí)疾病的嚴(yán)重程度。嚴(yán)重的病理，通常以嚴(yán)重 PS 和/或嚴(yán)重 HCM 的形式出現(xiàn)癥狀，通常在生命早期出現(xiàn)，這些患者長(zhǎng)期發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)賊大。在心血管疾病的臨床表征與基因突變的關(guān)系研究課題組的案例中，先進(jìn)次出現(xiàn)是早期（2 個(gè)月大），由于心臟異常隨著心力衰竭的發(fā)生而迅速發(fā)展，因此在 14 個(gè)月大時(shí)進(jìn)行了手術(shù)矯正，并伴有嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)前和術(shù)后心律失常的存在可能是 OHCM 情況下壓力變化的結(jié)果。研究表明，在縮短分?jǐn)?shù)增加的患者中，由于細(xì)胞內(nèi)鈣濃度和心肌收縮力的相互依賴(lài)性，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加。在心血管疾病的臨床表征與基因突變的關(guān)系研究課題組的案例中，術(shù)后室性心動(dòng)過(guò)速伴血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的發(fā)作可能是由于存在高度致心律失常的底物，由于基因突變導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放中斷。考慮到上述方面，應(yīng)監(jiān)測(cè)心律失常反復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)和 LVOT 的梯度恢復(fù)。與 HCM 相關(guān)的 Noonan 綜合征 的發(fā)生時(shí)間、病程和預(yù)后是多變的，而且還不是很清楚。因此，治療方法應(yīng)根據(jù)臨床特征、RAS 病的分子遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果、合并癥以及心臟病的演變對(duì)每位患者進(jìn)行個(gè)體化治療。

佳學(xué)基因?qū)ε暇C合證及心血管疾病的基因突變?cè)u(píng)化

提交的病例報(bào)告描述了一個(gè)由不太常見(jiàn)的基因突變引起的努南綜合征 病例，同時(shí)呈現(xiàn)出一種罕見(jiàn)的心臟畸形組合。它證明了識(shí)別 Noonan 綜合征 患者基因突變的重要性，這可以預(yù)測(cè)心臟異常的嚴(yán)重程度，從而為這些患者建立適當(dāng)?shù)闹委煿芾怼?/span>

J Crit Care Med (Targu Mures). 2022 Apr; 8(2): 126–130.Published online 2022 May 12. doi: 10.2478/jccm-2022-0007。 RAF-1 Mutation Associated with a Risk for Ventricular Arrhythmias in a Child with Noonan Syndrome and Cardiovascular Pathology