【佳學(xué)基因檢測(cè)】單基因自閉癥的基因檢測(cè)

單基因病的基因科學(xué)基礎(chǔ)：DNA、堿基對(duì)和突變

總的來(lái)說(shuō)，人類DNA包含60多億個(gè)堿基對(duì)，這些堿基對(duì)可以理解為具有強(qiáng)烈結(jié)合偏好的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)：腺嘌呤（A）與胸腺嘧啶（T）結(jié)合而鳥嘌呤（G）與胞嘧啶（C）結(jié)合。這些堿基之間的吸引力DNA連續(xù)復(fù)制過(guò)程的關(guān)鍵。在這個(gè)過(guò)程中，兩條鏈象拉鏈一樣被解開，然后通過(guò)吸引新的互補(bǔ)堿基對(duì)來(lái)重建。這種復(fù)制是人體不斷增長(zhǎng)、更新的核心。事實(shí)證明，這里也是變化的潛在因素。

盡管有許多確保DNA復(fù)制過(guò)程的正確性的機(jī)制，但人體約100萬(wàn)億細(xì)胞中的復(fù)制量必然會(huì)導(dǎo)致變異或“突變”。一般來(lái)說(shuō)，突變被認(rèn)為是DNA堿基對(duì)的任何變化——DNA片段的缺失、替換、復(fù)制或重排。一般來(lái)說(shuō)，“基因”是指賊終編碼蛋白質(zhì)的散布的DNA分子上的部分?；蛞云渚幋a的蛋白質(zhì)或與之相關(guān)的疾病命名。例如，與Rett綜合征相關(guān)的基因,因?yàn)槠渚幋a甲基化CpG結(jié)合蛋白命名而被命名為MECP2。

盡管在這里，我們主要講述的是單基因病，但重要的是要注意到，每個(gè)人平均有60個(gè)新的（即從頭）突變，這些突變與其父母基因序列不同，其中大多數(shù)似乎不會(huì)導(dǎo)致癥狀差異。這種基因變異的頻率使得很難區(qū)分哪些突變（如果有的話）導(dǎo)致了個(gè)體的發(fā)育差異。

自閉癥與單基因突變的關(guān)系

佳學(xué)基因解碼總結(jié)了許多與自閉癥相關(guān)的“候選基因”。然而，每種罕見(jiàn)的基因變異只會(huì)引起少數(shù)病例，使得堅(jiān)持大數(shù)據(jù)、高重復(fù)理論的醫(yī)生難以接受這種突變與疾病發(fā)生之間的因果關(guān)系。而同一種突變?cè)诓煌瑐€(gè)體之間的外顯率及表型變化更加加得了這些醫(yī)生的懷疑。而且，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)一個(gè)只導(dǎo)致自閉癥發(fā)生的基因突變。正如基因解碼的總結(jié)，這些候選基因往往會(huì)影響DNA的包裝方式（染色質(zhì)修飾）、神經(jīng)元在大腦中如何相互“對(duì)話”（突觸功能）、基因的調(diào)節(jié)方式（如FMRP和RBFOX），以及早期胚胎發(fā)育的展開過(guò)程。

與CNV相似，識(shí)別單基因疾病有助于鑒別可能發(fā)生的基因病，基因解碼經(jīng)常強(qiáng)調(diào)這一點(diǎn)。例如，腫瘤抑制基因PTEN的突變與一組統(tǒng)稱為PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤綜合征的病癥有關(guān)。鑒于該基因的功能及其遺傳模式，識(shí)別該基因的突變對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)患者并對(duì)其他家庭成員的癌癥監(jiān)測(cè)非常重要。對(duì)脆性X綜合征來(lái)說(shuō)，F(xiàn)MR1基因因DNA復(fù)制錯(cuò)誤（即三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增）而“關(guān)閉”。脆性X綜合征中的沉默基因間接影響大腦中約800個(gè)基因的表達(dá)。在自閉癥兒童中識(shí)別脆性X綜合征對(duì)一些家庭成員有意義，這些家庭成員可能更容易患上脆性X震顫共濟(jì)失調(diào)綜合征（FXTAS），這是一種在成年時(shí)期發(fā)病的神經(jīng)退行性疾病。

通過(guò)測(cè)序進(jìn)行自閉癥候選基因檢測(cè)

單點(diǎn)突變和小缺失的基因檢測(cè)是通過(guò)測(cè)序進(jìn)行的，測(cè)序費(fèi)用昂貴且往往會(huì)出現(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)難以解釋的結(jié)果。雖然有一些相對(duì)簡(jiǎn)單直觀的例子，但通常不清楚與參考序列不同的基因序列變化是否會(huì)產(chǎn)生疾病癥狀。測(cè)序可以確定受檢者DNA具體位置的具采堿基（A、C、G或T）和順序，并將該順序與已確定的標(biāo)準(zhǔn)（家庭成員或參考數(shù)據(jù)庫(kù)）進(jìn)行比較。與微陣列分析類似，DNA樣本通常取自兒童血液樣本，但也可以在產(chǎn)前采用羊膜穿刺術(shù)或絨毛取樣獲取胎兒的基因信息。與確定的標(biāo)準(zhǔn)或未受影響的父母不同的DNA片段被標(biāo)記為自閉癥表型的潛在發(fā)病基因。雖然對(duì)受檢者的全部基因組進(jìn)行測(cè)序，但出于臨床目的，它通常只關(guān)注基因組中編碼蛋白質(zhì)的DNA區(qū)域（即外顯子），有時(shí)僅關(guān)注非常特定的靶向區(qū)域。例如，一位母親如果知道自己的基因中具有出生一個(gè)具有脆性X變異的孩子，可能會(huì)選擇對(duì)該基因區(qū)域進(jìn)行產(chǎn)前檢測(cè)。

為了從成本和時(shí)間方面提高效率，測(cè)序可以集中在過(guò)去研究中與某些疾病相關(guān)的特定候選基因上（如自閉癥、智力殘疾、癲癇）。它們中的許多疾病包含61-107個(gè)基因，采用下一代測(cè)序（NGS）在臨床基因檢測(cè)包進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于許多用于診斷的疾病類別，尤其是孤獨(dú)癥，候選基因的列表在不斷發(fā)生變化，不同的公司在其基因檢測(cè)包中包含有不同的候選基因。

與基因測(cè)序相關(guān)的另一個(gè)挑戰(zhàn)是，與父母相比，每個(gè)人都有許多新的基因突變。因此，在患者身上發(fā)現(xiàn)的父母雙方都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的基因突變只是提示這些突變與疾病的發(fā)生有可能有因果關(guān)系，而是據(jù)此可以確定它們有因果關(guān)系。所有三個(gè)（父母加子女）人的基因序列與參照基因組相經(jīng)，所共有的基因變化，可能被視為與疾病發(fā)生無(wú)關(guān)緊要的共同突變。因此，與親代或參考DNA序列的比較可能會(huì)發(fā)現(xiàn)一些“意義不確定的基因突變”，這意味著這一類突變可能會(huì)、也可能不會(huì)會(huì)導(dǎo)致疾病的癥狀，這是因?yàn)闆](méi)有描述這類關(guān)系的文獻(xiàn)。

總之，多達(dá)15–25%的孤獨(dú)癥病例可能歸因于罕見(jiàn)的基因突變，如從頭突變或罕見(jiàn)的拷貝數(shù)變異。從遺傳學(xué)的角度來(lái)看，剩下的病例一定是由于環(huán)境因素和許多常見(jiàn)的遺傳變異的組合所引起的。