【佳學(xué)基因檢測】鈣通道阻斷劑的用藥指導(dǎo)基因檢測

佳學(xué)基因檢測導(dǎo)讀：

藥物遺傳學(xué)變異影響二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（dCCB；例如氨氯地平）的治療效果，但常規(guī)初級保健中臨床結(jié)果的證據(jù)有限。 藥物基因組學(xué)知識庫 PharmGKB 中報(bào)告的關(guān)聯(lián)支持證據(jù)薄弱。 佳學(xué)基因檢測的目的是評估基于社區(qū)的 二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（dCCB)隊(duì)列中報(bào)告的藥物遺傳學(xué)變異與不良事件之間的關(guān)聯(lián)。藥物指導(dǎo)基因檢測的分析方法中分析了多達(dá) 32 360 名參與者在初級保健中開出 二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（dCCB)的處方。 研究了 23 種遺傳變異。 結(jié)果包括冠心病、心力衰竭（HF）、慢性腎病、水腫和更換抗高血壓藥物的事件診斷。

新穎 二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（dCCB)處方時(shí)參與者的年齡為 40-79 歲。 RYR3 中 rs877087 T 等位基因攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)增加（HF 1.13：95% 置信區(qū)間 1.02 至 1.25，P = .02）。 盡管經(jīng)過多次測試校正后并不顯著，但這種關(guān)聯(lián)與先前的證據(jù)一致。 佳學(xué)基因用藥指導(dǎo)基因檢測估計(jì)，如果 rs877087 T 等位基因能夠獲得與非攜帶者相同的治療效果，則接受 二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（dCCB)治療的患者心力衰竭的發(fā)生率將降低 9.2%（95% 置信區(qū)間 3.1 至 15.4）。 在 二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（dCCB)之前有心臟病史的患者（n = 2296）中，與 CC 變異體相比，rs877087 純合子患新冠心病或心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加。 NUMA1 中的 rs10898815 和 CYP3A5 中的 rs776746 增加了改用替代抗高血壓藥物的可能性。 其余變異與研究結(jié)果沒有強(qiáng)烈或一致的相關(guān)性。

經(jīng)過這次用藥指導(dǎo)基因檢測研究，佳學(xué)基因發(fā)現(xiàn)NUMA1、CYP3A5 和 RYR3 中常見基因變異的患者不良臨床結(jié)果增加。 需要開展工作來確定是否可以通過藥物遺傳學(xué)變異的先驗(yàn)知識來改善 二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（dCCB)處方的結(jié)果，并得到與不良事件相關(guān)的臨床證據(jù)的支持。

為什么要做二氫吡啶類鈣通道阻滯劑用藥指導(dǎo)基因檢測？

高血壓是心血管疾病發(fā)病率和死亡率的一個(gè)關(guān)鍵的可改變危險(xiǎn)因素。 雖然降低血壓是目標(biāo)，但據(jù)估計(jì)，接受抗高血壓藥物治療的高血壓患者中只有 1/3 能夠達(dá)到目標(biāo)血壓。 無法控制血壓升高的原因很復(fù)雜，但遺傳因素被認(rèn)為發(fā)揮了作用，或者直接影響血壓，或者通過影響抗高血壓藥物反應(yīng)、不良事件或藥物依從性而間接發(fā)揮作用。 

鈣通道阻滯劑（CCB）是大多數(shù)成人高血壓患者推薦的一線抗高血壓藥物，其使用在世界各地廣泛。 用藥指導(dǎo)基因檢測指出，鈣通道阻滯劑（CCB）有 2 個(gè)亞類，賊常見的是二氫吡啶類 (dCCB)，被認(rèn)為相對安全且具有成本效益。 水腫是一種常見的二氫吡啶 (dCCB)不良反應(yīng)，發(fā)生率為 22%, 影響患者的生活質(zhì)量，并可能導(dǎo)致停止治療。 水腫的存在可能會(huì)導(dǎo)致額外的處方，進(jìn)而導(dǎo)致額外的不良后果，包括跌倒、過度利尿、急性腎損傷和多重用藥。 遺傳因素可能會(huì)導(dǎo)致副作用以及進(jìn)一步的并發(fā)癥。

藥物基因組學(xué)知識庫 (PharmGKB) 記錄了影響二氫吡啶 (dCCB)有效性或不良事件的遺傳變異。 每個(gè)變體的支持證據(jù)水平各不相同，許多基因突變位點(diǎn)只有有限的臨床證據(jù)。 此類證據(jù)包括已報(bào)告的含有單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 的基因，其中包括編碼鈣通道亞基本身的基因，例如電壓門控鈣通道 α1C (CACNA1C)。 據(jù)報(bào)道，其他離子通道中的 SNP 會(huì)改變二氫吡啶 (dCCB)反應(yīng)（包括 PICALM、TANC2、NUMA1、APCDD1、GNB3、SLC14A2、ADRA1A、ADRB2 和 CYP3A4）。 根據(jù)用藥指導(dǎo)基因檢測，ATP 結(jié)合盒亞家族 B 成員 1 (ABCB1) 和細(xì)胞色素 p450 3A5 (CYP3A5) 中的 SNP 會(huì)影響二氫吡啶 (dCCB)的清除，而細(xì)胞色素 p450 氧化還原酶 (POR) 中的 SNP 會(huì)影響藥物的血漿濃度。 一氧化氮合酶 1 銜接蛋白 (NOS1AP) 中的 SNP 會(huì)增加心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)，而蘭尼定受體 3 (RYR3) 16 和心房鈉尿前體 A (NPPA) 中的 SNP 會(huì)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。 特別是，RYR3（在細(xì)胞內(nèi)鈣通道中）被發(fā)現(xiàn)與心力衰竭（HF）相關(guān)，因此有必要檢查其對中風(fēng)的影響，以及對高危人群心臟病的影響，因?yàn)檫@一點(diǎn)尚不清楚。 

對于大多數(shù)報(bào)告影響二氫吡啶 (dCCB)的藥物遺傳學(xué)變異，目前對臨床結(jié)果影響的證據(jù)有限，尤其是在常規(guī)初級保?。ǘ皇窃诩毙葬t(yī)院護(hù)理環(huán)境中）。 在這里，佳學(xué)基因采用基因解碼技術(shù)分析了社區(qū)志愿者隊(duì)列以及相關(guān)的遺傳和醫(yī)療記錄。 基因解碼的目的是確定 16 個(gè)基因中 23 個(gè)常見（次要等位基因頻率 >3%）的藥物遺傳學(xué)變異（據(jù)報(bào)告影響二氫吡啶 (dCCB)有效性或不良事件發(fā)生率）與臨床結(jié)果的相關(guān)程度。

基因解碼基因檢測的結(jié)果如何指導(dǎo)心血管疾病的個(gè)性化用藥？

CCB，尤其是二氫吡啶 (dCCB)，如氨氯地平，通常用于降低血壓。 據(jù)報(bào)道，許多藥物遺傳學(xué)變異會(huì)影響二氫吡啶 (dCCB)反應(yīng)，證據(jù)來自實(shí)驗(yàn)室研究、隨機(jī)試驗(yàn)或急性醫(yī)院環(huán)境。 然而，有關(guān)社區(qū)常規(guī)護(hù)理臨床影響的數(shù)據(jù)有限。 使用 UKB 關(guān)聯(lián)的初級保健數(shù)據(jù)估計(jì)了 23 種藥物遺傳學(xué)變異之間的關(guān)聯(lián)，這些變異報(bào)告影響 32-360 名接受二氫吡啶 (dCCB)治療的患者的二氫吡啶 (dCCB)反應(yīng)或不良事件。 新穎二氫吡啶 (dCCB)處方后平均隨訪 >10 年，對結(jié)果進(jìn)行評估。 賊引人注目的結(jié)果是蘭尼堿受體 3 (RYR3) rs877087，在考慮了對未治療個(gè)體的影響后，T 等位基因攜帶者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加了 13% (P = .02)。 盡管對多重統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)進(jìn)行 Benjamini-Hochberg 調(diào)整后結(jié)果并不顯著（調(diào)整后的 P > .05），但先前證據(jù)的負(fù)擔(dān)增加了關(guān)聯(lián)的合理性。 在新穎服用二氫吡啶 (dCCB)時(shí)有心臟病史的患者 (n = 2296) 中，與 CC 純合子相比，RYR3 純合子診斷心臟?。∕I、心絞痛或 HF）的風(fēng)險(xiǎn)增加 25% (P = .002)。 此外，2 個(gè)基因變異增加了患者改用替代抗高血壓藥物的可能性（NUMA1 和 CYP3A5）。 CYP3A5 的變異也增加了 CKD 的風(fēng)險(xiǎn)，用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測推測這可能是改變治療的原因，而 APCDD1 的變異則增加了 CHD 的風(fēng)險(xiǎn)。 如果患者根據(jù)基因型服用藥物，這些不良反應(yīng)是可以預(yù)防的。 然而，對于大多數(shù)報(bào)道的藥物遺傳學(xué)變異，用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測發(fā)現(xiàn)與不良事件相關(guān)的證據(jù)很少或不一致，并且有些變異似乎在遺傳上是矛盾的（雜合子和純合子效應(yīng)方向相反）。 許多關(guān)聯(lián)的 P 值適中，無法經(jīng)受嚴(yán)格的多重測試校正。

RYR3 介導(dǎo)蘭尼堿敏感儲備中的 Ca2+ 釋放，觸發(fā)心肌和骨骼肌。 在一項(xiàng)隨機(jī)服用氨氯地平或其他抗高血壓藥物的 2516 名受試者的研究中，RYR3 (rs877087) 的常見變異會(huì)增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。 用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測使用縱向分析方法在更大的樣本中支持并擴(kuò)展了該文獻(xiàn)：用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測報(bào)告了 TT 純合子（6607 個(gè)基因型中 n HFs = 404；HR 1.15）和 CT 雜合子（15 377 個(gè)基因型中 n HFs = 943）的 HF 風(fēng)險(xiǎn)增加 ；HR 1.12)，與 CC 純合子 (n = 9090) 相比。 如果所有 RYR3 T 等位基因攜帶者都能經(jīng)歷與常見 CC 純合子相同的治療效果（例如，給他們開了替代藥物），用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測使用 TWIST（23 一種新型藥物遺傳學(xué)因果推理框架）來估計(jì) HF 的群體平均 GMTE：用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測估計(jì) 心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)將降低 9.2%，相當(dāng)于研究患者中 170 例可避免的心力衰竭診斷。 需要進(jìn)一步的工作來確定降低 T 等位基因攜帶者風(fēng)險(xiǎn)的賊佳策略，例如，通過處方替代治療或加強(qiáng)對患者的監(jiān)測。 此外，在 GWAS 中，rs877087 與中風(fēng)相關(guān)，但基因型對患者治療的影響尚不清楚。 24 用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測的研究結(jié)果表明，與常見 CC 純合子相比，rs877087 CT 醫(yī)院診斷中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加 (n = 203/15381，HR = 1.11，P = .02)，但用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測發(fā)現(xiàn) TT 純合子也有影響。

藥物作用的觀察性研究經(jīng)常存在適應(yīng)癥和其他偏差：由于醫(yī)生的目標(biāo)是根據(jù)患者的臨床狀態(tài)開出每種藥物，因此在統(tǒng)計(jì)上將藥物的作用與潛在疾病的作用分開是具有挑戰(zhàn)性的，特別是當(dāng)數(shù)據(jù)無法糾正潛在的影響時(shí) 混雜因素很少是完整的或有效正確的。 然而，基因型在受孕時(shí)遺傳并保持固定，這意味著它們早于接受研究的藥物。 在用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測的研究中，用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測發(fā)現(xiàn)基因型與治療開始無關(guān)。 與傳統(tǒng)的觀察關(guān)聯(lián)相比，基因型和結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)提供的混雜證據(jù)更少，特別是因?yàn)?UKB 研究沒有告知參與者和全科醫(yī)生基因型信息。 由于遺傳變異在很大程度上獨(dú)立于傳統(tǒng)的混雜因素，全科醫(yī)生和患者在做出處方?jīng)Q定和診斷結(jié)果時(shí)并不知道這些基因型，因此用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測可以假設(shè)基因型攜帶者之間的差異是由于基因型對藥物的改變作用造成的（ 因此用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測在 GMTE 中命名為“轉(zhuǎn)基因治療效果”）。 這種假設(shè)在孟德爾隨機(jī)化研究中很常見。 因此，用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)換治療后 2 個(gè)基因（NUMA1 和 CYP3A5）的變異可能直接由二氫吡啶 (dCCB)藥代動(dòng)力學(xué)或/和藥效學(xué)效應(yīng)引起。 需要進(jìn)一步的工作（復(fù)制和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證）。

與傳統(tǒng)的觀察關(guān)聯(lián)相比，基因型和結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)提供的混雜證據(jù)更少，特別是因?yàn)?UKB 研究沒有告知參與者和全科醫(yī)生基因型信息。 由于遺傳變異在很大程度上獨(dú)立于傳統(tǒng)的混雜因素，全科醫(yī)生和患者在做出處方?jīng)Q定和診斷結(jié)果時(shí)并不知道這些基因型，因此用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測可以假設(shè)基因型攜帶者之間的差異是由于基因型對藥物的改變作用造成的（ 因此用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測在 GMTE 中命名為“轉(zhuǎn)基因治療效果”）。 這種假設(shè)在孟德爾隨機(jī)化研究中很常見。 因此，用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)換治療后 2 個(gè)基因（NUMA1 和 CYP3A5）的變異可能直接由二氫吡啶 (dCCB)藥代動(dòng)力學(xué)或/和藥效學(xué)效應(yīng)引起。 需要進(jìn)一步的工作（復(fù)制和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證）來確認(rèn)所涉及的正確生物學(xué)機(jī)制。

NUMA1 rs10898815 先前在血壓的 GWAS 中被鑒定出，但用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)于轉(zhuǎn)換抗高血壓治療的報(bào)告。 用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測發(fā)現(xiàn) AA 純合子轉(zhuǎn)換治療的可能性增加，這在多次測試調(diào)整后是顯著的。 CYP3A5 是一種細(xì)胞色素 p450 酶和二氫吡啶 (dCCB)代謝物； CYP3A5*3 是賊常見的非功能性等位基因（rs776746-T；在 UKB 歐洲隊(duì)列中的患病率為 6.6%），導(dǎo)致二氫吡啶 (dCCB)清除率增加，30 導(dǎo)致治療不太成功。 用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測的研究結(jié)果支持這一點(diǎn)：CYP3A5*3 純合子患 CKD 的風(fēng)險(xiǎn)增加，高血壓是其中的一個(gè)危險(xiǎn)因素，與普通純合子相比，CYP3A5*3 純合子改變治療的可能性高出 59%。

在以通路為中心的 GWAS 中，ADRA1 通路中的 31 個(gè)基因賊終影響細(xì)胞內(nèi)鈣釋放（dCCB 阻斷）和血壓。 同種型（例如 ADRA1A）與患者的高血壓相關(guān)。 在一項(xiàng)針對小鼠的研究中，它還介導(dǎo)高血壓中的腎血管收縮。 此外，ADRA1A 通過調(diào)節(jié) Na+ 重吸收、腎素分泌、腎血流量和腎小球?yàn)V過率影響腎功能，這些變化會(huì)導(dǎo)致腎臟疾病。 盡管由于數(shù)據(jù)缺失率較高，用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測無法對 GP 記錄的血壓測量值進(jìn)行穩(wěn)健分析，但 ADRA1A (rs1048101) 中的 SNP 與 CKD 相關(guān)。 常見 AA 等位基因純合子的患者（30.4% 的參與者）患 CKD 的風(fēng)險(xiǎn)增加，而 GG 純合子（20.3%）的風(fēng)險(xiǎn)降低。 在 TWIST 分析中，用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測估計(jì)，如果 AA 純合子能夠接受不受基因型影響的替代抗高血壓藥物，則可以避免 86 例 CKD 診斷（占總數(shù)的 7%）。

在之前的 GWAS 中，APCDD1 中的 rs564991 C 等位基因與 CCB 反應(yīng)相關(guān)。 在用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測的研究中，用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測發(fā)現(xiàn) CC 純合子患 MI/心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)增加，HR 為 1.12 (P = .004)； 然而，考慮到多次測試后，這一點(diǎn)并不重要。

重要的是要考慮合并用藥以充分解釋用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測的結(jié)果。 為了評估患者在二氫吡啶 (dCCB)處方期間同時(shí)服用其他抗高血壓藥物是否會(huì)影響結(jié)果，用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測針對患者是否接受了另一種抗高血壓藥物進(jìn)行了敏感性分析。 用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測在初步分析中報(bào)告的顯著關(guān)聯(lián)是一致的并且仍然顯著。 用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測選擇調(diào)整而不是排除，因?yàn)榕懦赡軙?huì)引入偏差，因?yàn)榭赡軙?huì)針對用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測旨在研究的不良事件（即水腫）或病情惡化（即心力衰竭）開出額外的藥物，同時(shí)也會(huì)降低功效。 為了確定在分析中包含多種二氫吡啶 (dCCB)時(shí)結(jié)果是否存在偏差（盡管它們屬于同一藥物類別，但可能具有不同的機(jī)制），用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測進(jìn)行了敏感性分析。 將分析僅納入氨氯地平處方和其他二氫吡啶 (dCCB)中，結(jié)果表明變異和結(jié)果之間的效應(yīng)大小一致，盡管顯著性減弱（由于樣本量減少），這表明用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測觀察到的顯著關(guān)聯(lián)并不是由單一二氫吡啶 (dCCB)藥物驅(qū)動(dòng)的。

在用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測的分析中，15.04% 接受二氫吡啶 (dCCB)的患者有 GP 記錄的水腫，低于文獻(xiàn)報(bào)道的約 22% 的患病率。 這可能是由于可用數(shù)據(jù)的限制； UKB 關(guān)聯(lián)的初級保健診斷僅包括診斷代碼，沒有自由文本。 之前已經(jīng)討論過，水腫患病率的估計(jì)取決于研究方法； 在隨機(jī)對照試驗(yàn)中，患者自我報(bào)告的水腫可能會(huì)被高估，或者與進(jìn)入全科醫(yī)生記錄的水腫相比，可能會(huì)報(bào)告較輕微的水腫形式。 

在常規(guī)臨床護(hù)理中，開始二氫吡啶 (dCCB)治療后定期監(jiān)測患者血壓，以確定是否達(dá)到目標(biāo)。 然而，由于可用的血壓數(shù)據(jù)稀疏（只有少數(shù)患者在開始時(shí)或 2 個(gè)月內(nèi)有血壓記錄），用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測無法使用 UKB 相關(guān)的初級保健數(shù)據(jù)對此進(jìn)行分析。 從處方到下一次隨訪的時(shí)間之間的巨大差異意味著用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測關(guān)注的是藥物不良反應(yīng)，而不是測量的血壓。

PharmGKB 數(shù)據(jù)庫（PharmGKB 中報(bào)告了 23 個(gè)研究變體中的 n = 19 個(gè)）包括規(guī)模較小的候選研究，大多數(shù)相關(guān)變體只有低或中等水平的證據(jù)（按 PharmGKB 管理者的分類，通常反映樣本量較小和 缺乏復(fù)制）。 此前，賊常研究的基因是樣本量較小或非歐洲血統(tǒng)患者的 CYP3A4 和 CYP3A5。 用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測所知的賊大的研究是一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，8174 名患者隨機(jī)接受氨氯地平治療。 此外，之前一篇關(guān)于高血壓藥物藥物基因組學(xué)的綜述報(bào)道了日本小樣本中與二氫吡啶 (dCCB)反應(yīng)相關(guān)的 4 種變異。 22 在 23 種二氫吡啶 (dCCB)變異中，用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測發(fā)現(xiàn)只有 10 種變異對結(jié)果/不良事件有影響的證據(jù)——經(jīng)過多次統(tǒng)計(jì)測試調(diào)整后甚至更少——這表明這少數(shù)特定變異應(yīng)成為未來研究的優(yōu)先事項(xiàng)。 缺乏一致性的可能原因包括研究人群中的種族間差異、研究的確切表型的異質(zhì)性、患者之間缺乏藥物依從性或用藥史的變異性，但也可能包括發(fā)表偏差，其中假陽性統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)（1 型） 錯(cuò)誤）往往被過度代表，特別是在小型研究中。 然而，用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測在這里大幅增加了這些變異的證據(jù)基礎(chǔ)，部分原因是研究的樣本量大，而且分析現(xiàn)實(shí)世界初級保健處方的優(yōu)勢以及從多種分析方法中三角測量證據(jù)的新型藥物遺傳學(xué)分析方法（TWIST） ）。 使用這些數(shù)據(jù)進(jìn)行藥物遺傳學(xué)分析意味著用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測能夠在較長時(shí)間內(nèi)觀察更多的不良反應(yīng)，因此增強(qiáng)了對已確定對結(jié)果有顯著影響的變異型高血壓的常規(guī)臨床護(hù)理的相關(guān)性的信心。

總之，用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測對現(xiàn)實(shí)世界初級保健數(shù)據(jù)中長期處方的分析支持了這樣的假設(shè)：在抗高血壓處方中使用遺傳信息可能會(huì)優(yōu)化特定患者的治療選擇，以賊大限度地提高療效并減少不良事件的發(fā)生率。 被確定為與不良臨床結(jié)果相關(guān)的變異是測試二氫吡啶 (dCCB)治療結(jié)果是否可以通過藥物遺傳學(xué)指導(dǎo)處方改善的研究的良好候選者。